Aunque tenía intenciones de ser cura, decidió servir en las fuerzas armadas debajo del Emperador Romano Santo Carlos V en Italia después de la universidad. Acompañó al emperador a su coronación como Rey de España en 1530. 

En 1537, fue enviado a Inglaterra para organizar una boda entre Henry VIII, el rey de Inglaterra (que muchos conocen por tener seis esposas), y Cristina de Dinamarca, la duquesa de Milán. Aunque fracasó su misión, el emperador lo designó embajador de Venecia.

Pasó mucho tiempo en Venecia, estudiando y colectando textos Griegos además de su carrera como diplomático.

También representó al emperador en el Concilio de Trento, donde se enfrentó con el Papa Paul III porque los intereses de Carlos y el papado discrepaban.

Fue desterrado de la corte de Philip II después de un argumento, pues regresó a Granada, donde pasó el resto de su vida. En los últimos años, estudió Arabe, poesía, y la historia de los moros. 

Muchas obras de arte viven en El Escorial también, como las de Velazquez, Bernini, y el Greco. 

Lazarillo tiene que ser ingenioso para sobrevivir cuando el ciego no le da suficiente comida. Sus trucos evolucionan junto a él, pero cada vez, el ciego lo coge. Sufre del abuso físico del ciego y cuando Lazarillo no puede tomarlo nada más en el fin del episodio, se venga finalmente y mata al ciego con un truco final. La novela indica del fracaso de la sociedad porque un chico joven no debe tener que engañar y mentir para comer y vivir. 

Cuando Juan Luna, un profesor de Español en París, leyó esta parte, se enojó y decidió escribir una continuación mejor. Su continuación tuvo éxito en España y Francia, donde fue trasladado muchas veces.