Nacque ad Aversa il 18 dicembre del 1749, città che aveva dato i natali anche a Niccolò Jommelli, un altro grande compositore della scuola napoletana. Alla tenera età di quattro anni dovette lasciare la sua città natale per recarsi con la famiglia a Napoli. Andarono a vivere presso la chiesa di San Severo de' Padri Conventuali. Era figlio di Gennaro Cimarosa, un muratore occupato nella costruzione del Palazzo di Capodimonte, il quale durante la costruzione s'infortunò a morte a causa di una caduta. Sua madre invece era occupata come lavandaia nel monastero vicino alla chiesa.

Fu proprio in questo ambiente che il giovane Domenico ricevette i primi rudimenti musicali dall'organista del monastero padre Polcano. Dimostrò subito di avere molte doti per la musica tant'è che nel 1761 fu ammesso al Conservatorio di Santa Maria di Loreto, dove rimase undici anni. I suoi insegnanti furono Gennaro Manna (all'epoca ritenuto il miglior insegnante dopo Alessandro Scarlatti), Antonio Sacchini (fino al 1766) e Fedele Fenaroli (il quale diede a Cimarosa lezioni di contrappunto). In pochi anni divenne un abile violinista, clavicembalista e organista, nonché un talentuoso cantante: i suoi compagni lo stimavano e lo ascoltavano con delizia mentre interpretava pezzi d'opera con bella voce, con grazia e con soavità; tra questi si ricordano Nicola Antonio Zingarelli e Giuseppe Giordani. Egli era caratterialmente mite e affabile, oltre che studioso e diligente. Dopo aver lasciato il conservatorio si perfezionò nel canto con il castrato Giuseppe Aprile e nella composizione con Niccolò Piccinni. Durante il periodo trascorso presso la scuola di Santa Maria di Loreto compose alcuni mottetti e messe.