§  Drusas (depósitos acelulares, amarillentos de detritus polimorfos)

§  Atrofia geográfica del EPR y

§  Neovascularización

Lo cual puede llevar a pérdida visual

o   AMD es la causa líder de pérdida de visión global siendo los mayores 50 años aquellos en riesgo

o   Sinónimos

§  Síndrome Macular

§  Degeneración Macular

-          En USA hay 11 millones de pacientes con AMD, una prevalencia similar a la de todos los cánceres invasivos combinados. 

-          3.1-5.4% AMD en > 50 años en un estudio de 5 estados de EEUU en 2005 (MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006 Dec 15;55(49):1321)

 -          La prevalencia aumenta con la edad, según un estudio de cohorte

 

o   20.325 pacientes > 65 años entrevistados a intervalos de 5 años y hasta el deceso 

o   5% de prevalencia en 1991

o   27% de prevalente entre los 10.476 pacientes presentes en el seguimiento de 1999

o   Arch Ophthalmol 2003 Sep;121(9):1303

o   Revisión sistemática: Ophthalmology 2010 May;117(5):921

o   9 estudios reportaron AMD en 24.857 pacientes entre 40-79 años 

 

§  Prevalencia de AMD temprana: 6.8% vs 8.8%, no signif

§  Prevalencia de AMD tardía:  0.56% vs 0. 39%, no signif

§   12.2% ≥ 80 años

Incidencia anual 4,1 / 1000 mujeres vs 2.6/1000 hombres

§  1.2 % en ≥ 50 años

§  2.5% en ≥ 64 años

§  6.3% en ≥ 80 años

§  2.3/1000 mujeres

§  1.4/1000 hombres

o   Estudios observacionales #128 --> prevalencia de ceguera (AV <3/60)

o   Alteración visual moderada-severa -->  < 6/18, ≥ 3/60

o   Prevalencia global 

§  6.6% ceguera  (95% CI 6%-7.9%) por AMD

§  3.1% (95% CI 2.7%-4%) alt visual mod-sev po AMD

§  Comparado a 1990: aumento de prev ceguera en 36% y de alt visual mod-sev aumentó 81% para 2010

§  Mayor proporción de ceguera a mayor edad

§  90% de personas con alt visual mod-sev / ceguera tienen CNV

 

o   Historia de o actual tabaquismo

o   Exposición solar 

o   Abuso de alcohol

o   Obesidad

o   Patología cardiovascular

o   Historia familiar de AMD

o   Iris densamente pigmentados

o   Historia de cx de catarata

o   Hipermétropes

o   Baja ingesta de vitamina A, C, E y de zinc

o   También baja luteína y omega-3

§  17 observacionales

§  23.111 pacientes de 7 estudios transversales

§  62.202 pacientes de cohortes prospectivas

§  6.703 pacientes de casos y controles

o   Fumadores activos tienen riesgo aumentado de AMD comparados con exfumadores y personas que nunca fumaron: (odds ratio [OR] 1.06-4.96)

o   Comparados fumadores activos vs nunca fumadores riesgo aumentado en los primeros de:

§  AMD (OR 3.12, 95% CI 2.1-4.64)

§  AMD atrófico (OR 2.54, 95% CI 1.25-5.17)

§  AMD  neovascular (OR 4.55, 95% CI 2.74-7.54)

§  No diferencias significativas entre ex_fumadores vs nunca_fumadores.

§  Estudios observacionales #14

§  Aumento de riesgo de AMD  (OR 1.38, 95% CI 1.09-1.74)

Estudio de Cohorte: Arch Ophthalmol 2004 May;122(5):750

§  Cohorte poblacional

§  2.764 pacientes (43-86 años) seguimiento por 10 años

§  Exposición solar > 5 horas / día vs  < 2 horas / día

·         Durante: adolescencia

·         30s

·         Y de base

§  Mostraron aumento de riesgo los primeros para:

·         Pigmentación retiniana: (risk ratio [RR] 2.99, 95% CI 1.18-7.6)

·         AMD temprana a 10 años (RR 2.2, 95% CI 1.02-4.73)

§  5 cohortes prospectivas en 136.946 pacientes

§  1.923 (1.4%) desarrollaron AMD:  1513 temprana / 410 amd tardía

§  Abuso de alcohol à > 3 tragos / día aumento riesgo de AMD (odds ratio 1.47, 95% CI 1.1-1.95)

§  Cohorte prospectiva

§  3.294 pacientes con AMD al inicio seguidos por una media de 6.3 años

·         2.506 pacientes tenían AMD temprana-intermedia (categoría 2 y 3a)

·         788 tenían AMD avanzada unilateral  Categoría 4a 

§  Caucásicos -->  riesgo aumentado comparado con afrodescendientes  (odds ratio [OR] 6.77, 95% CI] 1.24-36.9)

§  119 pacientes con AMD

§  72 personas sin AMD

§  Prevalencia de AMD 23.7% con historia familiar (+) vs 11.6% historia familiar (-).  (adjusted odds ratio [OR] 2.4, 95% CI 1.2-4.7)

 

2.    Factores de riesgo en estudio: HTA, elevado índice glicémico dietario, consumo de carne roja 10 o más / semana. 

2.   El uso de antioxidantes: vitaminas C, E, luteína, zeaxantina y zinc en población sin malnutrición + AMD intermedia = reduce progresión a etapas más avanzadas aproximadamente en un 25% a 5 años.

betacarotenos aum riesgo de ca pul

AREDS 2: cobre agregado HW
(Arch Ophthalmol. 2001;119(10):1417-1436.) ( JAMA Ophthalmol. 2013;131(7):843-850 )

-          CATEGORÍA 2:         15% progresan a drusas grandes en 10 años

-          CATEGORÍA 3:         18% progresan a AMD más avanzada a 5 años

o   Con una sola drusa grande en un ojo: 6,3% a 5 años

o   Múltiples drusas grandes bilaterales: 26% a 5 años

o   En el AREDS 37% de los que tenían drusas intermedias en un ojo desarrollaron drusas grandes

o   71% lo hicieron cuando tenían drusas intermedias en ambos ojos

o   Cuando habían drusas medias en el inicio, 14% progresó a AMD avanzada a los 10 años.

-          JAMA Ophthalmol. 2014;132(3):272-277. 

-          CATEGORIA 4:    todos tiene alt de visión

o   En el estudio: Beaver Dam Eye

§  22% desarrollo en 5 años CNV o GA en el ojo contralateral

o   En el AREDS

§  Pacientes con AMD avanzada en un ojo, tenían riesgo de progresión en el contralteral a AMD avanzada entre 35-50% a 5 años. Según el fenotipo en el mejor ojo

-          La atrofia geográfica explica el 10% de pacientes con <20/200, dado que no necesariamente afecta fóvea y pueden tener aceptable AV a distancia aun cuando manifiesten alterada funcionalidad para tareas de visión cercana: leer por ejemplo.

-          Hay reducción de la conductividad hidráulica a través de la MB (membrana de Bruch)  --> acúmulo de fluido en espacio subretiniano, --> PEDs.

-          Los lípidos acumulados pueden ser neutrales o pueden ser fosfolípidos

-          La mayoría son fosfolípidos y ácidos grasos en lugar de colesterol y esteres de colesterol. Solo 50% de los fosfolípidos son fosfatidilcolina lo que lleva a pensar que son de origen celular = EPR.

-          Pero otros autores hallaron que hay predominio de colesterol, sin embargo también de origen celular. Variabilidad. 

-          Las drusas hiperfluorescentes son hidrofílicas y permiten mejor difusión de agua y sodio

-          Las drusas hipofluorescentes son hidrofóbicas por presencia de lípidos neutrales.

-          Se han detectado varias proteínas en la MB asociadas al sistema inmune: c3, c5b-c9 y CFH, pero sin infiltración células inflamatorias en ausencia de CNV. También se ha detectado beta-amiloide en MB y vitronectina.

 

-          Se cree que esto se influencia por la secreción de VEGF desde el EPR

-          Con la edad la densidad de la coriocapilaris disminuye, pero en AMD es más marcado y se da estenosis de los vasos.

-          Con el engrosamiento de la MB, no difunde el vegf a la CC (coriocapilaris), esta pierde sus fenestraciones y en angioflu se expresa como retraso en el llenado coroideo y de forma irregular.

-          Clínicamente significativo ya que aumenta el umbral escotópico en 3,4 unidades logarítmicas.

-          Dieta alta en vitamina A -> mayor autofluorescencia y viceversa. 

-          Delori et al demostró que la autofluorescencia proviene de la lipofuscina

-          Su distribución varía de paciente a paciente

-          En AMD hay fenotipos con autofluorescencia homogénea y otros con distribución irregular. 

-          En pacientes con AMD temprana bilateral la distribución es simétrica, esto podría ser indicador del fenotipo de AMD que su carga genética y epigenética predispone.

-          Y en AMD unilateral la presencia de autofluorescencia en ojo sano se asocia a desarrollo de AG en el afectado.

-          Ahora en el ojo con AG las zona autofluorescente alrededor de la lesión se atrofia en un año.

-          Además los productos de fotodegradación de ese fluoróforo inducen la cascada del complemento, lo que puede ser importante en el proceso de engrosamiento de la BM

 

-          Las pseudodrusas reticulares son depósitos internos al EPR y se diferencian por tener colesterol pero no ésteres de colesterol.

-          En amd temprana la nuclear externa se reduce a 2-3 capas

-          En AG hay pérdida de fotorcps alrededor de sus fronteras y se encuentran únicamente conos sin segmentos externos y unos pocos conservando sus segmentos internos. 

o   Formar una barrera física contra la invasión de vasos

o   Medio de intercambio de oxígeno, nutrientes, desperdicios celulares entre el EPR y la Coriocapilaris

o   Comunicación intercelular, diferenciación celular, proliferación, migración y remodelado tisular. 

-          CAMBIOS MAYORES en las etapas tempranas de AMD

o   Anormalidades en los proteoglicanos (PGs) (componentes de la matriz extracelular)  -> Potencialmente aumentando la unión de estos PGs a lipoproteínas y alterando la funcionalidad de la BM

-          Los defectos, daños o trastornos de la BM pueden llevar a pérdida de la fs de la BHR.

-          En AMD la fs alterada temprana puede ser identificada como engrosamiento de la BM, y la formación de drusas es la característica principal,

-          Histológicamente las drusas son depósitos focales entre la lámina basal del EPR y la capa colagenosa interna de la BM

-          Las drusas contienen: proteínas, lipoproteínas (ApoB, ApoE, colesterol, fosfatidilcolina)

o   Se originan de una mezcla de detritos de membranas del EPR, liberación activa de lípidos desde el EPR y algo de lípidos plasmáticos.

o   Una clase de depósitos no focales incluyen: Basal laminar deposit (BLamD) and basal linear deposit (BLinD)

o   BlinD son similares en contenido y localización de deposito a las drusas; sin embargo forman delgadas capas con temprano engrosamiento de la MB, igual que las drusas suaves son más frecuentes en mácula central

o   BlamD se encuentran junto a la BM en al lámina basal del EPR y contienen colesterol y lipoproteínas.

o   La formación de drusas se da a lo largo de un periodo de muchos años

o   En mácula senescente no patológica pequeñas drusas pueden existir en poca cantidad, pero si son en mayor tamaño y frecuencia se suelen asociar a AMD

-          La elongación de esos GAG se estimula por Factores de crecimiento.

 PGs: ligandos para la matriz extracelular, así como un pool para fxs de crecimiento y  para hidratación del tejido

Las 4 familias ppales de PGs son:

-          El heparan sulfato juega un rol vital en AMD a través de la regulación del sistema de complemento. A mayor edad menos sitios de enlace para el CFH, lo que aumenta el riesgo de progresión de AMD ya que el CFH en condición fisiológica es regulador negativo impidiendo activación del complemento. 

-          Los factores de crecimiento vasoactivos regulan la síntesis y estructura de PGs  = blancos potenciales terapéuticos para enfs con depósito lipídico (aterosclerosis, glomerulosclerosis)

Músculo liso vascular produce

§  PDGF

§  VEGF

§  IGF

§  TGF

§  Trombina

o   Aumentando síntesis de CSPGs y GAGS  à depósito de lípidos en la pared arterial 

 

-          En lo que va avanzando la enfermedad el EPR degenera con cambios severos en las morfología celular, con frecuencia volviéndose multicapa y disociado de la MB

-          Coincidiendo con los cambios del EPR, la MB desarrolla depósitos basales o acúmulos de detritus heterogéneos.

-          Con la edad le MB acumula apolipoproteína B100, que estimulan infiltración inflamatoria y los depósitos basales

-          Las pseudodrusas reticulares son parte del continuum de la patología son denominados como SDDs (depósitos drusenoides subretinianos), su presencia y progresión es predictiva de avance hacia AG.

o   Esa actividad metabólica requiere altas tensiones de oxígeno parcial de 70-90 mmHg.

o   y el único estrés foto-oxidativo por la exposición a la luz hacen a la mácula un microambiente alto en estrés oxidativo.

o  Polimorfismos 

o  Papel clave en la drusenogénesis

o  El EPR acumula colesterol, tanto de la fagocitosis de los segmentos externos de fotoreceptores como de la "ingestión" de lipoproteínas desde la circulación. 

o   El EPR lo recicla o elimina con transporte reverso con la ApoAI-I para formar una HDL

o   Si por sobrecarga de colesterol falla ese transporte reverso, el EPR lo secreta vía lipoproteínas APOB100 

o   La MB acumula con la edad, productos finales de glicación avanzada --> lipoprotein lipasa causan retención y oxidación de lipoproteínas, estas son rodeadas por hidroxiapatita  con lípidos y proteínas inflamatorias para promover el crecimiento de la drusa.

o   Los conos contienen más colesterol que los bastones, las drusas tienden a acumularse en la fóvea por su riqueza en estos primeros. 

o   Los depósito drusenoides contienen colesterol no esterificado + ApoE = sugiere que HDLs están involucradas en su formación

o   En el transporte bidireccional de colesterol entre fotorcps y epr, las HDLs acumulan colesterol ubicado en el espacio subretiniano y lo cicla. Ante la disfunción de este proceso las HDLs cargadas se acumulan a este nivel y desencadenan inflamación = acumulo de fxs de complemento, vitronectina y células inmunes

-          En AMD se pierde esa para-inflamación invocando una respuesta crónica, realzado que causa destrucción tisular.  

Consecuencias de esta activación incluyen: 

o   Formación de drusas

o   Reclutamiento a nivel subretiniano y coroideo de microglía/macrófagos, mastocitos activados

o   Activación inmune del EPR

o   El mecanismo exacto por el que la variante 402H del CFH contribuye a la AMD seca continúa eludiendo a los investigadores pero aumenta ciertamente la actividad del complemento. 

o   Sin embargo parece tener interacción alterada con PCR, malondialdehido y PGs de heparan sulfato los cuales aumentan la inflamación y acumulo de lipoproteínas. 

o   Por tanto el entendimiento mecanístico de las vías moleculares está incompleto, y quizá por ello no es sorpresivo que los ensayos clínicos probando inhibidores del complemento hayan fallado.

 

o   Con la edad cierto grado de disfs mitocondrial disminuye el grado de fs citoprotectora

o   En AMD seca la masa mitocondrial del EPR está disminuida, y son morfológicamente anormales

o   El daño al ADN mitocondrial se ve aumentado  en relación con la severidad de la AMD.

o   En AMD temprana seca antes de presentar clínica, el daño en ADN mitocondrial lleva a alteración de complejos de transporte I, II, IV y V en el EPR --> acumulando productos más en la mácula que en la retina periférica

o   Con esto el EPR queda con consumo de oxígeno de base y capacidad de reserva limitados / eleva EROs --> alterando su capacidad de respuesta al estrés. Alterando todas las funciones

§  Señalizaciones mediadas por calcio y EROs

§  Metabolismo de nucleótidos

§  Metab de aminoácidos

§  Metab lipídico

§  Biosíntesis de hemo 

o   Llevando a fs alterada citoprotectora y demás.

o   Adicionalmente el daño  mitocondrial activa vías de apoptosis  = degeneración y muerte = 2 características de la AMD.

o   Esta se da ppalmente por:

o   Inhibiendo apoptosis por vía de las caspasas y vía de necrosis al bloquear RIPK (receptor-interacting protein kinasa) se podría salvar los fotoreceptores. Bloquear una vía aislada no cambia la historia natural.

o   Un componente de las drusas es un ARN de doble cadena, que es ligando al TLR-3 à activa inmunidad innata y hay muerte de EPR por necrosis y de fotorcps por apoptosis.

o    10q26   -->   variantes de genes ARMS2/HTRA1

o   La materia de estudio ahora es la relación de variantes en vías  como:

§  Activación de complemento

§  Síntesis de colágeno

§  Metabolismo lipídico

§  Transporte de colesterol

§  Endocitosis mediada por receptores

§  Organización de matriz extracelular.

o   Sin embargo los demás genes (>40) descritos tienen ORs < 1.2 y queda un 70% del riesgo de AMD sin explicar

o   Otros mecanismos genéticos involucrados: deleciones grandes, inserciones, lncRNAs y microRNAs como moduladores de expresión génica. 

o   Modificación de ADN somático por fxs ambientales como TBQ

-           Aprox 10-15% de las AMD intermedias progresan a  CNV y el resto de los que progresan lo hacen hacia AG.

-           La progresión y pérdida visual es progresiva 

-           Si no hay compromiso foveal el impacto no es tan grande en el declive visual inicial

-           La mejor AV corregida no se correlaciona bien con el tamaño de la lesión atrófica.

-           Central a la AG hay una pérdida de función del EPR, que tiene un papel crítico en el reciclado de lípidos ricos en los segmentos externos de los fotorcps, con su pérdida se alcanzan cantidades citotóxicas de lipofuscina (gránulos de pigmento ricos en lípidos que se manifiestan como señal fluorescente en FAF)

Cambios en retina externa que preceden la pérdida de fotorcps:

o    Engrosamiento de MB (Bruch)

o    Depósito de productos de desecho como lipofuscina en el EPR

o    Hipopigmentación del EPR

o    Formación de drusas bajo el EPR

-           Las drusas confluyentes grandes son un fx de riesgo significativo para AG

-           Finalmente se da la pérdida de fotorcps y adelgazamiento de la retina. 

 Vías implicadas en estudio para la AG 

o    Bioquímicas

o    Histológicas

o    Genéticas

o    Depósito de lipofuscina

Se considera que la AG es la vía por default de la enfermedad  y la CNV ocurre como un evento reactivo durante la evolución de los cambios tempranos.

En AMD temprana se empiezan cambios en

o   Fotorcps

o   Epr

o   Bruch´s

o   Y coriocapilaris

 En toda la retina pero de forma más marcada en la mácula

-          Las drusas contienen muchos factores proinflamatorios como

o   ApoE

o   Proteínas de coagulación

o   Activadores

-          Indicando marcas inflamatorias locales en la patogénesis temprana de la AMD

La activación del complemento puede dividirse en: vía clásica, vía de la lecitina y la vía alterna.

o   Las primeras dos se activan por fijación de complemento por Acs o por lecitina

o   La vía alterna puede activarse hidrolizando C3 para formar C3 convertasa, y se puede convertir en un medio autoinmune si se pierden proteínas regulatorias como DAF (decay-accelerating factor), MCP (membrane cofactor protein) y  CD59  posterior a exposición a estrés oxidativo o productos tóxicos del ciclo visual.

o   La activación excesiva de la vía alterna lleva a formación de un complejo de ataque de membrana y a una variedad de respuestas pro-inflamatorias.

o   Genéticamente los análisis revelan correlación fuerte entre riesgo de AMD seca y variaciones en genes que codifican  reguladores negativos de la vía alterna como

o   Así como de componentes adicionales de la cascada

o    Hayándose una relación causal entre la activación de la vía alterna y AMD.

 Natl Acad Sci U S A 2011; 108: 8761-8766.

-          La angiogénesis y el edema quebrantan las estructuras superpuestas incluyendo:

                  o   Membrana de Bruch

                  o   EPR

                  o   Fotoreceptores

-         Concluyendo en desprendimiento de retina focal y pérdida visual

-           

-         Pérdida visual más severa y rápida que otras formas de AMD

            16% de los pacientes serán legalmente ciegos en 2 años si no reciben tratamiento.
            Ophthalmol 2011; 129: 709-717.

o   Se dx con los siguientes fenotipos en fondo de ojo

§  Desprendimiento de EPR o de retina

§  Exudados (productos de degradación lipídicos que persisten luego de un edema)

§  Cicatrices fibrovasculares

§  Hemorragia en una minoría de paciente.

o   Clasificación descrita de acuerdo a angioflu y oct (Clásicas, no clásicas etc)

-          HISTOLOGÍA

o   Lesiones clásicas: neovasos penetrando a través del EPR llegando a la retina externa. La mitad de estas además tienen vasos patológicos debajo del EPR, esas lesiones ocultas son vasos angiogénicos que fugan y se confinan allí.

o   Factores promotores que se estiman son el estrés o daño en el EPR y las respuestas autoinmunes asociadas -> promueven producción de factores pro-angiogénicos

o   Otro camino angiogénico serían los cambios degenerativos dentro de la vasculatura coroidea. 

o   Al evaluar lesiones tempranas de AMD parecen indicar que la pérdida de vasos y/o reducción de perfusión en la coriocapilaris y la capa de Satler precede la formación de neovasos.

o   La pérdida vascular con frecuencia se acompaña de acumulo de macrófagos y células gigantes de cuerpos extraños + signos tempranos de angiogénesis: activación de células endoteliales y activación de pericitos. 

o   Estos cambios asintomáticos llevan a hipoxia y up-regulation de fxs angiogénicos como VEFG-A }

Los factores del complemento C3a y C3b atraen leucocitos que estimulan la expresión de VEGF

o   El VEGF es un factor derivado de plaquetas componente clave en la CNV favoreciendo angiogénesis a través de

§  Endotelio

§  EPR

§  Astrocitos

§  Células de Müller

§  Células ganglionares

o   De las 7 isoformas activas el VEGF-A (VEGF-165) es un agente angiogénico potenteà interactúa con receptor tirosin-kinasa  VEGFR-2 à aumenta liberación de oxido nítrico y prostaciclina-12.