Ha treballat amb el cèlebre director Steven Spielberg des de 1974 i ha compost la música de tota la seua obra, a excepció de tres pel·lícules. També ha realitzat composicions musicals per a diversos Jocs Olímpics, nombroses sèries de televisió, noticiaris i diverses peces de concert.1​

De xicotet va rebre classes de piano, més tard es va traslladar a Londres entrant en el món de la música durant una llarga col·laboració amb el seu mentor Stanley Myers. En la dècada de 1970, va integrar la banda Krakatoa, al costat de Nigel Glockler i Dave Poxon, futurs bateria i manager de Saxon, respectivament. Al començament dels huitanta es va submergir en el món del synthpop i new wave, formant The Camera Club amb Bruce Woolley, de The Buggles, i Thomas Dolby, i després, Helden, al costat de Warren Cann, bateria de Ultravox, i Zaine Griff. Cal destacar que va acompanyar al grup espanyol Mecano en un concert celebrat a Segòvia el 8 de novembre de 1984 i que va col·laborar amb Nacho Cano en la producció del tema instrumental que obri l'àlbum homònim On està el país de les fades?4​ En 1986, va fer el seu primer treball autònom en Vardo, encara que va continuar col·laborant amb Myers fins a 1988. També va aparéixer quan tenia vint-i-dos anys en el vídeo musical de la famosa cançó "Vídeo Killed the Ràdio *Star", en el minut 2.53, tocant el piano elèctric.

Poledouris va obtindre renom gràcies al seu poderós estil èpic de composició i el seu intricat disseny temàtic, va collir nombrosos èxits amb les bandes originals del llac blau (1980), Conan el Bàrbar (1982), Conan el Destructor (1984), Començar el dia roig (1984), RoboCop (1987), La caça de l'Octubre Roig (1990), Allibereu a Willy (1993) i les seues seqüeles, Starship Troopers (1997) i Entre l'amor i el joc (1999).

També ha compost obres de concert, incloent-hi una òpera, The Fly, basada en la trama, encara que no en la banda sonora, de la pel·lícula de Cronenberg de 1986, estrenada en el Théâtre du Châtelet de París el 2 de juliol de 2008;1​ una peça curta titulada «Fanfare for the Wanamaker Organ» per a l'Orquestra de Filadèlfia; i una breu obertura per a l'Orquestra de la Suisse Romande.

Va ser nominat als Premis Óscar en 10 ocasions, dos d'elles en l'apartat de millor cançó original, per An American Tail (1986) i Titanic, per la cançó «*My Heart Will Go On» (1997), i huit en l'apartat a la millor banda sonora: Aliens (1986), Field of Dreams (1989), Braveheart (1995), Apol·lo 13 (1995), Titanic (1997), A Beautiful Mind (2001), Casa d'arena i boira (2003), Avatar (2009) i The Amazing Spider-Man (2012). Les seues dos estatuetes són per la pel·lícula Titanic.