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Caso familiar, médico José María Segura Saint-Gerons

Desde sus inicios en 1970, este método ha sufrido múltiples actualizaciones. Sus primeras aplicaciones clínicas comenzaron en los 90 sufriendo reacciones contrarias y debates sobre su uso en humanos. En cambio, los avances en biotecnología y bioética han permitido una evolución en esta ampliando sus posibilidades terapéuticas y su aceptación en la comunidad médica.

En diferencia con otras terapias, la terapia génica se caracteriza por su capacidad de modificar directamente la expresión genética de las células, por lo que obtiene un enfoque más curativo. Esta característica posiciona a la terapia génica como una herramienta confiable ante enfermedades genéticas, tipos de cánceres y patologías virales.

En el ámbito de la medicina moderna, esta terapia presenta un cambio de modelo con un potencial transformador en la salud. SU capacidad de ofrecer tratamientos personalizados y duraderos reduce la carga de enfermedades crónicas, mejora la calidad de vida y genera un impacto positivo en los sistemas sanitarios.

Este tipo es la forma más común y aceptada, especialmente en el tratamiento de enfermedades monogénicas como la fibrosis quística o inmunodeficiencias.

La principal ventaja de la terapia génica somática es la menor carga ética, ya que sus efectos se limitan únicamente al individuo tratado.

Aunque ofrece una cura permanente para enfermedades hereditarias, contiene dilemas éticos y sociales, motivo por el que está prohibida en la mayoría de los países.

Su actual aplicación se restringe a investigaciones experimentales.

• Terapia in vivo: Los genes terapéuticos se introducen directamente en el cuerpo del individuo, mediante vectores virales o nanopartículas, para que actúa en las células diana dentro del cuerpo. Este método es menos invasivo, pero conlleva mayores riesgos de respuesta inmune o de afectar áreas no deseadas.

• Terapia ex vivo: Se extraen células específicas del paciente como las células madre hematopoyéticas, se modifican genéticamente en el laboratorio y luego se vuelven a introducir. Este tipo de técnica permite un mayor control sobre las células modificadas y su selección, reduciendo el riesgo de efectos adversos.

• Reemplazo de genes defectuosos: Introduce una copia funcional de un gen que ha mutado o está inactivo. Este nuevo gen permite restaurar la producción de una proteína esencial o corregir una vía metabólica alterada. Por ejemplo, en la fibrosis quística o la distrofia muscular, este busca reemplazar la función del gen alterado.

• Edición de genes para reparar mutaciones: Gracias a herramientas como CRISPR-Cas9, es posible corregir directamente una mutación puntual en el ADN del paciente. Aquí el sistema reconoce una secuencia específica del genoma y la edita de forma precisa, eliminando, insertando o sustituyendo nucleótidos. Esto ofrece una solución más permanente y específica que el simple reemplazo génico.

• Adición de genes terapéuticos: Trata de insertar genes que codifican proteínas útiles para combatir una enfermedad o mejorar algunas funciones celulares. Esto no se utiliza necesariamente para reemplazar un gen dañado, sino que introduce nuevas especialidades a la célula. Un ejemplo sería la inserción de genes que estimulan la producción de factores inmunitarios en tratamientos contra el cáncer.

• Vectores virales: Usan virus modificados genéticamente para eliminar su capacidad patogénica y aprovechar su habilidad para infectar células. Destacamos varios subtipos:

  • Retrovirus: Introducen su material genético en el ADN de la célula huésped permanentemente. Son útiles en terapias ex vivo y su principal desventaja es el riesgo de mutagénesis insercional, que podría activar genes oncogénicos.

  • Lentivirus: Subtipo de retrovirus más avanzado. Pueden infectar tanto células en división como células en reposo, lo que los hace más flexibles. Se usan comúnmente en tratamientos de enfermedades hematológicas y en inmunoterapia.

  • Adenovirus: Transfieren el ADN a la célula sin integrarse en el genoma, lo que resulta en una expresión transitoria del gen. Son útiles cuando se necesita una acción rápida y temporal, como en vacunas o terapias para enfermedades agudas.

  • Adenoasociados (AAV): Poseen baja inmunogenicidad y alta seguridad. Tampoco se integran en el genoma de manera significativa. S están utilizando en terapias para distrofias retinianas y enfermedades neurológicas.

• Vectores no virales: Sistemas sintéticos diseñados para evitar los efectos adversos asociados a los virus, aunque suelen tener menor eficiencia. Estos también los dividimos en varios subtipos:

  • Liposomas: Vesícula de lípidos que encapsulan el ADN terapéutico. Pueden fusionarse con la membrana celular y liberar su contenido en el citoplasma. Son seguros y fáciles de producir, pero tienen una eficacia de transfección limitada

  • Nanopartículas poliméricas o metálicas: Utilizan polímeros sintéticos o metales como el oro para transportar el material genético. Son útiles en investigación y aplicaciones específicas, como la liberación dirigida en tejidos concretos.

  • Sistema CRISPR-Cas9: A pesar de que no es un vector por sí mismo, a menudo es introducido por medio de vectores virales o liposomas. Funciona como una técnica para editar genes que reconoce y altera partes concretas del ADN de forma muy exacta.

Según Ronchera-Oms y González, este enfoque representa un cambio de modelo, ya que en lugar de actuar directamente sobre las células tumorales con quimioterapia, se potencia el sistema inmunológico del propio paciente por herramientas genéticas.

Este tipo de terapia a logrado remisiones completas sostenidas en pacientes con leucemia linfoblástica aguda resistente al tratamiento, lo que demuestra el gran potencial de esta técnica.

Además, la terapia CAR-T se considera como tratamiento eficaz aprobado por organismos reguladores como la FDA en Estados Unidos para ciertas neoplasias hematológicas, marcando un hito en la oncología moderna.

Asimismo, Brudno y Kochenderfer destacan casos de éxito en linfomas agresivos y refractarios, como el linfoma difuso de células B grandes, que han mostrado tasas de respuestas objetivas significativas.

Estos hallazgos demuestran que la terapia génica mediante células CAR-T, no solo ofrece una alternativa a los tratamientos convencionales, sino que puede superar sus resultados en pacientes con pocas opciones terapéuticas.

Los avances en biotecnología han permitido replicar este tipo de resistencia de forma artificial. Mediante CRISPR-Cas9 es posible editar el gen CCR5 en las células madre hematopoyéticas humanas, eliminando su expresión y generando células inmunes que el VIH no puede infectar. Además, en algunos estudios, esta edición genética se ha combinado con la introducción de genes inhibidores del virus. Un ejemplo de esto sería el C46, una proteína que bloquea la fusión del VIH con la membrana celular, reforzando así la resistencia antiviral.

Estas células modificadas pueden ser introducidas al organismo mediante procedimiento ex vivo. Una vez dentro, si sobreviven y proliferan adecuadamente, podrían reemplazar progresivamente a las células vulnerables, construyendo un sistema inmunológico resistente a la infección

Con el tiempo y gracias a las mejoras de las herramientas de edición génica, se han realizado ensayos más avanzados donde se editó el gen CCR5 en células madre hematopoyéticas extraídas de pacientes con VIH. Al volver a introducir estas células, los investigadores observaron que eran capaces de diferenciarse en linajes inmunofuncionales y mostrar resistencia a la infección viral en modelos animales y en humanos. Estos ensayos han demostrado que en condiciones controladas es posible generar una población estable de células inmunes resistentes al VIH.

Al sustituir las células susceptibles por células resistentes al VIH, la terapia génica rompe el ciclo de infección y replicación viral. En algunos ensayos, se ha observado una reducción sostenida de la carga viral e incluso la ausencia detectable de virus tras el tratamiento. Estos resultados ofrecen una evidencia de que la modificación genética del sistema inmunológico puede cambiar radicalmente el manejo del VIH.

Además la combinación de distintas estrategias como la edición del CCR5 junto genes inhibidores de la fusión viral, aumenta las probabilidades de éxito, ya que actúan en distintos puntos del VIH. Aunque la implementación clínica aún enfrenta desafíos técnicos, económicos y éticos, la investigación en este campo avanza con rapidez y ha abierto una vía realista hacia una cura a largo plazo

Cuando el corazón no puede reparar el daño por sí mismo, se forma tejido cicatricial en el lugar de las células muertas. Este tejido ya no posee las mismas propiedades contráctiles que las originales, lo que provoca una pérdida de la función cardíaca aumentando el riesgo de insuficiencia cardiaca. Además, esto puede afectar a la electricidad del corazón provocando arritmias peligrosas y pudiendo empeorar aún más el pronóstico.

La terapia génica surge para superar las limitaciones naturales de la capacidad regenerativa del corazón, basándose en la introducción de material genético terapéutico en las células afectadas del miocardio, con la finalidad de estimular la regeneración de estas y reparar el tejido dañado. Una de las estrategias más prometedoras es la trasferencia de genes que codifican factores de crecimiento, como el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), que no solo estimulan la proliferación celular en el miocardio, sino que también introducen la formación de nuevos vasos sanguíneos, ayudando a restaurar el suministro de oxígeno en las áreas isquémicas del corazón.

Además de los factores de crecimiento, la terapia génica puede estimular la proliferación de células madre cardíacas. Las cuales son capaces de diferenciarse en cardiomiocitos (células musculares cardíacas), lo que favorece la regeneración del tejido y la restauración de la función contráctil del corazón. La introducción de estos genes puede incluso reducir la fibrosis (el tejido cicatricial) que se forma en las zonas afectadas, permitiendo que el tejido se recupere de manera más funcional.

La terapía génica puede estimular la angiogénesis mediante la introducción de genes que codifican factores angiogénicos como el VEGF y el PDGF (Factor de crecimiento derivado de las plaquetas). Estos tienen la capacidad de activar células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos para que se dividan y formen nuevos vasos sanguíneos en áreas afectadas por la isquemia. La creación de capilares nuevos mejora la perfusión del corazón, restaurando el flujo sanguíneo necesario para que el tejido cardíaco funcione correctamente.

La angiogénesis también puede aliviar la presión arterial en áreas específicas del corazón y mejorar la circulación en zonas afectadas, lo que a su vez puede reducir la disfunción miocárdica. La terapia génica, al facilitar la formación de nuevos vasos, puede revertir parcialmente el daño causado por la falta de oxígeno, ayudando a prevenir la insuficiencia cardíaca y la progresión de la enfermedad coronaria.

La terapia génica ofrece un enfoque innovador para modificar los procesos subyacentes tanto de la aterosclerosis como de la insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, la modulación de la inflamación es un objetivo clave en la aterosclerosis, ya que la inflamación crónica desempeña un papel crucial en el proceso de formación de placas en las arterias. La terapia génica puede introducir genes que reducen la inflamación en las paredes de los vasos sanguíneos, lo que ayuda a prevenir la progresión de la aterosclerosis.

Además, la terapia génica puede mejorar la función endotelial, lo que a su vez mejora la circulación sanguínea y reduce el riesgo de que las arterias se estrechen o se bloqueen aún más. Este enfoque podría, prevenir la formación de coágulos y mejorar la elasticidad de las arterias, reduciendo así el riesgo de infartos y derrames.

Por último, la introducción de genes que estimulan la regeneración celular en el corazón podría ayudar a mejorar su capacidad contráctil en casos de insuficiencia cardíaca. Estos genes pueden inducir la proliferación de cardiomiocitos (células musculares cardíacas) en áreas afectadas, restaurando así la función del músculo cardíaco y mejorando el rendimiento del corazón.

• Suprimir la producción de citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1 o IL-6.

• Inducir la expresión de factores antiinflamatorios, como la IL-10 o el receptor antagonista de IL-1

• Inhibir la activación de células T autorreactivas

Este método se puede realizar tanto ex-vivo como in-vivo

• Uso de vectores adenovirales para entregar genes que codifican proteínas antiinflamatorias directamente en las articulaciones.

• Inserción de genes que bloquean vías de señalización inflamatoria (NF-κB) en células inmunes.

• Ajuste de la respuesta inmune para inducir tolerancia antigénica, evitando que el sistema inmune ataque a los propios tejidos.

En este ámbito la farmacogenética es esencial, ya que se relaciona con estas estrategias. Entender las variantes individuales permite personalizar tratamientos.

La anatomía patológica y el citodiagnóstico experimentarán un gran avance con la incorporación de terapias génicas. Las técnicas de diagnóstico molecular, como la secuenciación y la PCR, ya son esenciales y lo serán aún más para identificar alteraciones genéticas que permitan personalizar tratamientos. La clasificación de tumores, que actualmente incluye marcadores moleculares, se ampliará con nuevos biomarcadores asociados a estas terapias. Además, la citología integrará herramientas moleculares para evaluar la eficacia de los tratamientos y detectar posibles efectos secundarios, como la presencia de ADN viral o ARNm terapéutico.

• Trans-empalme de ARN (SMarT): Se diseñan pre-mensajes ARNm para reemplazar tramos mutados. Por ejemplo, Azibani y demás desarrollaron secuencias de trans-empalme que, al probarse en mioblastos C2C12, inducían eventos de empalme sobre el ARNm de Lmna. Esta terapia se administró en ratones recién nacidos usando vectores AAV, detectándose trans-empalmes in vivo pero con baja eficacia.

• Edición génica CRISPR-Cas9: Permite corregir directamente mutaciones en LMNA. Este fue usado en células IPSC cardiacas portadoras de la mutación LMNA-K219T, y la corrección restauró la expresión normal del canal sodio SCN5A y la corriente eléctrica cardíaca. Este apunta a curar efectos genéticos de EDMD.

• Salto de exón con oligonucleótidos antisentido (AON): Prueban AON para eliminar exones defectuosos de LMNA. Se evaluó el salto del exón 5 en cultivo de células HeLa, logrando omitir el segmento mutado, aunque aún esto no está validado en células de pacientes ni animales. Estos están inspirados en terapias de distrofia d Duchenne.

• Vectores virales para entrega génica: Usan virus adeno-asociados (AAV) para llevar secuencias terapéuticas al músculo o corazón. Otras terapias génicas como siRNA o shRNA dirigidos a LMNA, han sido exploradas en modelos animales, pero con fines de investigación del mecanismo, no como cura directa.

Los avances de investigación de esta proviene de modelos experimentales en células y animales:

• Modelos murinos:

Hasta la fecha no existen ensayos clínicos de terapia génica para EDMD. El tratamiento en humanos sigue siendo sintomático; fisioterapia para contracturas y marcapasos/cardiodesfibriladores para la cardiopatía. Las investigaciones se basan en estudios preclínicos. Según las revisiones recientes, “no existen tratamientos específicos para EDMD” y la terapia actual es de apoyo. Aunque los modelos murinos han mostrado que estrategias génicas o farmacológicas pueden mejorar la función cardíaca/muscular, falta transferir estos hallazgos a pacientes.

Sin embargo, en Francia varios centros lideran la investigación en EDMD:

• Institut de Myologie (Sorbonne Université, INSERM UMRS974) en Paris: el grupo de Gisèle Bonne y Anne Bertrand es referente en laminopatías. Han publicado los estudios de terapia génica mencionados y revisiones sobre EDMD.

• Aix Marseille Université (INSERM UMR-1251): El grupo de Michel Pucéat (Cardiología del Desarrollo) investiga terapias moléculas en laminopatías cardíacas. Por ejemplo, Guénantin et al. demostraron que inhibir la demetilasa LSD1 previene la cardiomiopatía en ratones. Aunque no es terapia génica, ilustra la participación de Marsella en terapias avanzadas para laminopatías.

Hay diversas clases de terapia génica, dependiendo del tipo de células y cómo se administran. La terapia génica somática se dirige a las células que no son reproductivas y sus efectos no se transmiten a la descendencia, mientras que la terapia germinal, que aún se está probando, actúa sobre células reproductivas y tiene efectos que sí se heredan. En términos de aplicación, se puede llevar a cabo dentro del cuerpo del paciente (in vivo) o fuera del cuerpo (ex vivo), modificando las células y luego reintroduciéndolas.

Uno de los avances más significativos en este ámbito ha sido la creación de herramientas de edición genética como CRISPR-Cas9, que permite realizar cortes y arreglos en secuencias específicas del ADN con alta precisión. Esta técnica ha mejorado los tratamientos para enfermedades genéticas, cáncer, VIH y trastornos del corazón y enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide.

En el ámbito del cáncer, se utiliza notablemente las células CAR-T, que alteran linfocitos T para atacar a las células tumorales, especialmente en los casos de leucemias y linfomas. También se ha empleado en la lucha contra el VIH, convirtiendo las células inmunitarias en resistentes al virus. En enfermedades del corazón, su objetivo es regenerar el tejido del corazón y fomentar la creación de nuevos vasos sanguíneos.

A pesar de que la terapia génica tiene un gran potencial, aún enfrenta significativos retos: la seguridad de los vectores, los altos costos de producción, cómo responde el sistema inmune y cuestiones éticas, sobre todo en las terapias germinales. No obstante, con los avances en biotecnología, se anticipa que estas dificultades se reduzcan, haciendo de la terapia génica un aspecto clave de la medicina del futuro.