Cuando el pequeño Isaac acababa de cumplir tres años, su madre contrajo de nuevo matrimonio con el reverendo Barnabas Smith, rector de North Witham, lo que tuvo como consecuencia un hecho que influiría decisivamente en el desarrollo del carácter de Newton: Hannah se trasladó a la casa de su nuevo marido y su hijo quedó en Woolsthorpe, al cuidado de su abuela materna.

Del odio que ello le hizo concebir a Newton contra su madre y el reverendo Smith da buena cuenta el hecho de que, en una lista de «pecados» de los que se autoinculpó a los diecinueve años, el número trece fuera el haber deseado incendiarles la casa con ellos dentro. Cuando Newton contaba doce años, su madre, otra vez viuda, regresó a Woolsthorpe, trayendo consigo la sustanciosa herencia que le había legado el segundo marido (y de la que Newton se beneficiaría a la muerte de ella en 1679), además de tres hermanastros para Isaac, dos niñas y un niño.

También se produjo un importante cambio en su carácter: su inicial indiferencia por los estudios, surgida probablemente de la timidez y el retraimiento, se trocó en un feroz espíritu competitivo que le llevó a ser el primero de la clase, a raíz de una pelea con un compañero de la que salió vencedor. Newton fue un muchacho «sobrio, silencioso, meditativo», que prefirió construir utensilios para que las niñas jugaran con sus muñecas a compartir las diversiones de los demás muchachos, según el testimonio de una de sus compañeras femeninas infantiles, la cual, cuando ya era una anciana, se atribuyó una relación sentimental adolescente con Newton, la única que se le conoce con una mujer.