The key criticism is that Moncrieff et al. framed “the serotonin theory” as: Depression is caused by low serotonin

But modern models propose something fundamentally different: Depression involves dysregulated serotonergic signalling, including receptor‑level adaptations, regional differences, plasticity, and trait‑like vulnerability markers.

Multiple editorials and commentaries (2022–2023) clarified that the paper did not falsify serotonergic involvement. It mainly dismantled an simplistic outdated view. Modern neuroscience had already moved on.

Current consensus: Serotonin plays a modulatory, regulatory, and state‑dependent role

Depression involves heterogeneous serotonergic adaptations

Erritzoe D, Godlewska BR, et al.; Knudsen GM (senior Copenhagen author)

“Brain Serotonin Release Is Reduced in Patients With Depression: A [¹¹C]Cimbi‑36 PET Study With a d‑Amphetamine Challenge” Biological Psychiatry, 2023

The first study to directly demonstrate reduced serotonin release capacity in depression and addresses a gap highlighted by the recent umbrella review --> Impaired serotonin release capacity

Healthy controls: Significant reduction in cortical [¹¹C]Cimbi‑36 binding after amphetamine → Robust serotonin release

Depressed patients: Minimal or absent displacement of the ligand → Blunted serotonin release capacity

Nyt storskala studie af Kam et al 2025 fra UK Biobank med 19.516 deltagere, som havde fået SSRI præparat for depression: 75 % rapporterede, at det hjalp dem til at få det bedre. 19% sagde, det ikke hjalp (ældre, mænd, lavere indkomst).

Serotonin

Tryptofan, en essentiel aminosyre, som skal komme fra kosten (fx kød, fisk, æg, mejeriprodukter, nødder og bælgfrugter).

Transport til hjernen: Tryptofan cirkulerer i blodet og krydser blod‑hjerne‑barrieren via transporteren for store neutrale aminosyrer, i konkurrence med andre aminosyrer. Omdannelse: I serotonerge neuroner omdannes det → 5‑HTP → serotonin

Dopamin

Precurser: Tyrosin, en ikke‑essentiel aminosyre, som enten tilføres direkte via kosten eller dannes ud fra fenylalanin (en essentiel aminosyre).

Transport til hjernen: Tyrosin krydser blod‑hjerne‑barrieren. I dopaminerge neuroner omdannes det → L‑DOPA → dopamin

Præcise mekanismer kendes ikke, men der er enighed om:

Mani/hypomani: Relativ forøget dopaminaktivitet, især via D2/D3‑receptorer, forbundet med øget energi, impulsivitet og evt. psykose.

Depression: Relativ nedsat dopaminaktivitet, især i belønnings- og motivationskredsløb.

DVS. ikke et fast dopaminniveau, men tilstandsafhængig dysregulering med svigt i systemets regulering.

Ændret dopaminfrigivelse (presynaptisk) og receptorsensitivitet (postsynaptisk) på tværs af stemningsfaser.

De dannes gennem hele livet, men niveauerne er højest tidligt og falder ved alder, stress og psykiatrisk sygdom; produktionen er samtidig stærkt afhængig af neural aktivitet, særligt i hippocampus.

Fysisk træning, især aerob, er en af de mest potente naturlige stimulatorer af BDNF og øger plasticitet og kognition, hvilket sammen med antidepressiva og ECT peger på, at moderne behandling i høj grad kan forstås som en normalisering af hjernens plasticitet frem for blot en korrektion af neurotransmitterniveauer.

Neurotrofisk/plasticitets‑modellen

Monoaminer virker opstrøms ved at regulere BDNF og andre neurotrofiske vækstfaktorer.

Øget monoamin‑signalering → ↑ BDNF → ↑ synaptisk plasticitet, neurogenes e og netværksfunktion. Klinisk bedring skyldes primært gendannelse af plasticitet, ikke bare mere monoamin transmitter i synapsen.

Samlet forståelse i én integreret model

Monoamin‑modellen forklarer hvad behandling starter (neurotransmission), hvor plasticitets‑modellen forklarer hvordan og hvorfor bedring opstår (plasticitet over tid).

Ved gentagen brug af visse stoffer (fx amfetamin, kokain, cannabis) ses sensitisering især i mesolimbiske dopaminkredsløb. Mekanismerne omfatter:

Øget dopaminfrigivelse ved gentagen eksponering (især i nucleus accumbens), ændret receptor- og signaltransduktion, herunder øget postsynaptisk respons (ikke nødvendigvis flere receptorer, men højere effektivitet) og synaptisk plasticitet (LTP-lignende ændringer i glutamat–dopamin‑kredsløb).

Stress kan også sensitisere mange af de samme kredsløb.

Ved gentagen eller ukontrollerbar stress aktiveres HPA‑aksen (CRH → ACTH → kortisol) gentagne gange.

Stresshormoner potentierer dopaminerge neuroner, især i ventral tegmental area (VTA), hvilket fører til forstærket glutamat‑signalering og reduceret præfrontal hæmning.

Resultatet er et hyperreaktivt stress‑ og belønningssystem som fører til overreaktion på senere stress og øget sårbarhed for angst, depression, mani og stofbrug.

Er klinisk relevant for forståelse af “kindling”‑effekten (at gentagne påvirkninger fx stress eller stemningsepisoder gradvist gør hjernen mere følsom, sådan at mindre og mindre påvirkning senere kan udløse samme eller stærkere reaktion)

Har du eksempler / ideer til, hvordan man konkret kan tilpasse standard psykiatrisk pakkebehandling ( f.eks. psykoterapi med indledende psykoedukation) til patienter med forskellige kognitive vanskeligheder, så de får bedst muligt udbytte?