En 1807, ante la segunda tentativa británica de invadir Buenos Aires, tuvo una actuación destacada cuando al frente de una tropa de 30 hombres logró rendir a un fuerte contingente del famoso Regimiento 88. de infantería británico. Su valor le valió la promoción a teniente coronel de Arribeños.

Participó activamente en la Revolución de Mayo de 1810, siendo uno de sus principales exponentes en el "interior". En abril de 1811, tras la revolución «de los orilleros», en la que pudo haber participado, fue designado miembro del Tribunal de Seguridad Pública. Pero, al caer el sector que respondía a Cornelio Saavedra, fue apartado del mando militar. Continuó su oficio de comerciante hasta fines de 1812, cuando —tras la caída del Primer Triunvirato— fue reincorporado al servicio activo y puesto al mando del Batallón de Infantería Nro. 2, alcanzando el grado de coronel.

Incorporado al Ejército del Norte se convirtió en uno de los oficiales de confianza del general Manuel Belgrano, y alcanzó el grado de Coronel Mayor del Ejército Auxiliar del Perú, aunque no llegó a participar en ninguna de las campañas al Alto Perú.​

En 1819 el gobierno de Buenos Aires intentó quebrar una vez más la Liga Federal y lanzó una campaña contra López. El 18 y 19 de febrero Bustos combatió contra López en la batalla de La Herradura (sobre el Río Tercero), sin que la batalla arrojase un ganador decisivo.El 10 de marzo se produjo un nuevo combate en Las Barrancas, Córdoba, en el que las fuerzas de López se impusieron sobre las de Buenos Aires mandadas por Juan José Viamonte. El 12 de abril se firmó un armisticio en San Lorenzo, cuyos efectos durarían pocos meses, pues en noviembre se reanudaron las hostilidades.​

Para ello declararon depuesto a Fernández de la Cruz y se declararon neutrales en el enfrentamiento con el partido federal. Bustos fue uno de los líderes, junto a su comprovinciano el coronel José María Paz, el coronel tucumano Alejandro Heredia y el teniente coronel Felipe Ibarra. En una carta posterior, sostendría Bustos queApenas un mes después, tras la batalla de Cepeda, cayó el último Director Supremo de las Provincias Unidas del Río de la Plata, José Rondeau.

Habiendo adherido ya los caudillos federales, procuró estrechar relaciones con el resto del país. Mantuvo fuertes vínculos con San Martín y con Güemes, pero no envió el Ejército del Norte en su ayuda: la mayor parte del mismo quedó estacionado en Córdoba. Bustos se reconcilió con López, y participó en una corta guerra civil contra el caudillo entrerriano Francisco Ramírez y contra el chileno José Miguel Carrera, a quien derrotó en Cruz Alta.​

Tuvo importante actuación en el Tratado de Benegas, del 24 de noviembre de 1820, al enviar diputados cordobeses que representaban a Córdoba y a las provincias de Cuyo y el Noroeste.

Tampoco pudo enviar mucha ayuda a la provincia de Salta, la única que seguía combatiendo contra los realistas. La escasa división que partió hacia allí, al mando de Alejandro Heredia, fue utilizada en la única guerra civil en que participó Güemes. Por su lado, José María Paz se dedicó a combatir a Bustos, para después reunir un contingente para llevar al frente norte, que sólo haría una inútil campaña en 1825.

Su base política en Córdoba eran la población rural, algunos sectores ganaderos, el bajo clero y grupos que habían formado parte del artiguismo. Realizó un gobierno progresista, con estabilidad y tolerancia para los opositores. El gobernador fue uno de los más destacados miembros del Partido Federal, a pesar de que los antiguos federales partidarios de Artigas —con la notable excepción de José Javier Díaz— fueron sus opositores.El 30 de enero de 1821 se promulgó el Reglamento Provincial, una carta constitucional que consagraba el respeto por los derechos y las libertades individuales.​ Reglamentó el comercio y la minería. El 26 de septiembre de 1822 creó la Junta Protectora de Escuelas, con el objeto de promover la educación elemental en las áreas rurales.​ Reacondicionó y equipó a la Universidad, aunque a cambio la sometió a la directa autoridad del gobierno provincial, eliminando la escasa autonomía que había podido sobrevivir a la década revolucionaria de 1810.

La postura federal sostenida por Bustos habría de chocar con las pretensiones centralistas del unitario Rivadavia, que desde Buenos Aires procuraba consolidar el poder central. Bustos ordenó destituir a los representantes cordobeses que habían apoyado la política unitaria en el Congreso General de 1824, y —como todos los gobiernos provinciales excepto dos— se negó a aceptar la Constitución de 1826.

El descrédito en que se había sumido el gobierno de Rivadavia llevará a Bustos a lanzar, en mayo de 1827, una propuesta para organizar la república sobre bases federales. Bustos fue uno de los primeros gobernadores en darle a Manuel Dorrego, caudillo federal que gobernaba Buenos Aires tras la renuncia de Rivadavia en 1827, la responsabilidad de encargado de relaciones exteriores, en una especie de endeble poder ejecutivo nacional.

No pudiendo impedir que Paz avanzara sobre la ciudad de Córdoba, Bustos se retiró hacia la estancia San Roque —hoy cubierta por las aguas del Lago San Roque. Negoció con Paz una tregua, delegó el mando provincial en este y pretendió firmar un acuerdo para convocar a elecciones, en que los dos generales quedarían impedidos de participar.

Mientras tanto, Bustos intentaba ganar tiempo para permitir la llegada de Facundo Quiroga, que marchaba desde La Rioja en su ayuda.​

Paz lo atacó imprevistamente el 22 de abril de 1829 en la llamada batalla de San Roque, infligiéndole una completa derrota.​

Bustos escapó hacia La Rioja para solicitar la ayuda de Quiroga; este organizó una fuerza para enfrentar a Paz con tropas de su provincia y milicias cordobesas comandadas por el propio Bustos. Unitarios y federales se enfrentaron con Quiroga y Bustos en la La Tablada

Pero su salud estaba afectada gravemente, y murió el 18 de septiembre de 1830.