Sus palabras determinarían el destino de Nicaragua, ya que desde ese momento decenas de expediciones fueron enviadas en busca del codiciado "estrecho dudoso" que conectara océano con océano. Ese mismo año, inició la colonización de Nicaragua, con la fundación de las ciudades de Granada a orillas del Lago Cocibolca o Lago de Nicaragua y Santiago de los Caballeros de León al lado del Lago de Managua o Xolotlán

Las fuentes del río Grande de Matagalpa nacen en la Selva negra, en el departamento de Jinotega, aunque es en plena ciudad de Matagalpa (130.000 hab. en 2009), en la parte centrooccidental del departamento homónimo, donde nace formalmente al unirse los ríos Molino Norte (la fuente más lejana) y San Francisco. Se dirige primero en dirección suroeste, por un amplio y fértil valle, dónde tras pasar por las pequeñas ciudades de Sébaco (25.200 hab. en 2006) y Ciudad Darío (16.646 hab. en 2005) describe una amplia curva hacia el sur y pone rumbo decididamente en dirección general este. Pasa por El Río y da inicio un tramo en el que el río será el límite natural entre varias divisiones administrativas: primero un tramo de unos 30 km, entre el departamento de Boaco, al sur, y el departamento de Matagalpa, al norte; y, después, entre Boaco, al sur, y la Región Autónoma de la Costa Caribe Sur.

Nace en la localidad Hondureña en el municipio de San Marcos de Colón en el A.U.M.L.B. (Área de Usos Múltiples La Botija), y desemboca en el cabo Gracias a Dios, un pequeño delta en el mar Caribe.

El término municipal limita al norte con el municipio de Desembocadura de Río Grande, al sur con el municipio de Kukra Hill, al este con el Mar Caribe y al oeste con los municipios de El Tortuguero y Kukra Hill.²​

La cabecera municipal está ubicada a 475 kilómetros de la capital de Managua.

Tiene gran relevancia para el relieve del departamento de Masaya, especialmente para la sierra, porque constituye una potencial fuente de agua dulce para la Zona Sur del mismo. Sin embargo y aunque tiene un alto valor paisajístico, recreativo y pesquero, los altos niveles de contaminación limitan su aprovechamiento.

La topografía de su subcuenca es accidentada, con pendientes del 10% hasta de más del 75%.

Existen en ella arroyos que solo transportan caudales significativos durante la época lluviosa (de mayo a octubre). El nivel de sus aguas se mantiene por el escurrimiento superficial y por las corrientes de aguas subterráneas.

Es el área de mayor drenaje del acuífero "La Sierra", con un área de 189.60 km² de subcuenca cerrada

Tiene los siguientes ríos: el Wanawana, que sirve de límite con el municipio de Paiwas; el río Grande de Matagalpa, que lo separa del departamento de Boaco; y algunos otros. La región municipal es esencialmente montañosa, pero existen tierras bajas o de sabanas, propias para la agricultura.²​

La hidrografía del cerro Musún está compuesta por 8 microcuencas principales que desaguan a igual número de ríos principales, que se encuentran dispuestos en el terreno de forma radial. La microcuenca de mayor capacidad de evacuación de aguas es la de Río Blanco con 43.3k² y que abastece de agua potable al poblado de Río Blanco. La menor es la de Río Palán con 10.8k². Esta agua finalmente convergen en los ríos Tuma, Wilike Grande y Matagalpa; importantes cursos de agua que desembocan en el litoral Atlántico o Caribe del país.

El río en su origen es angosto ya medida que llega a la mitad de su recorrido se ensancha y aparecen grandes pantanos y lagunas cubiertas de una frondosa vegetación