• Declínio cognitivo progressivo

• Devem ser excluídas outras demências relacionadas a outras doenças neurológicas ou psiquiátricas, drogas e confusão mental transitória (delirium).

Genes relacionados ao metabolismo de lipídeos estão fortemente ligados a DA esporádica. Ex.: APOE ABCA7, SORL1, TREM2.

Além disso, ésteres de colesterol em grande quantidade acumulados no cérebro estão ligados a maior presença de p-tau .

Ratos desenvolveram patologia tau sem correlação com Abeta.

Os esteres regulam tanto tau quando Abeta, por vias correlacionadas mas independentes.

A regulação de APP é feita por mecanismos endocíticos, pois ela é gerada no RE, vai para membrana e se for clivada pela α-secretase gera produtos não amieloides, mas se sofre endocitose e for clivada consecutivamente pela β-secretase e γ-secretase e gera βamiloide.

BIN1 (regula a endocitose) é desregulado na DA e foi mostrado que a redução de BIN1 melhora neurotoxicidade tau, sem interferir na βamiloide.

Medicamentos estabilizadores de retromeros (estruturas reguladoras de endossomos) induzem redução de APP e p-tau em neurônios típicos. Porém também reduz em neurônios modificadas para não produzirem APP.

Microglia altamente ativa induz IL-β, citocíia altamente inflamatória, que acelera a hiperfosforelação da tau .

Outras citocinas inflamatórias também executam esse papel

A βamiloide pode ser um gatilho para liberação das citocinas, porém foi comprovado que o mecanismo por trás da patologia tau é independente da βamiloide.

Diferente da DA esporádica, na DA familiar o mutação ou variação das APP tem papel central na evolução da patologia. Sendo o nível de toxidade da tau e βamiloide majoritariamente dependente da disfunção da APP.

As patologias Aβ e tau também seguem sequências temporais distintas. O envolvimento generalizado de Aβ no neocórtex já está presente 10 a 20 anos antes do surgimento dos sintomas clínicos da DA, e a taxa de acúmulo de Aβ atenua durante o estágio clínico da DA. Além disso, a extensão e a localização da deposição de Aβ estão apenas modestamente correlacionadas com as áreas cerebrais afetadas pela neurodegeneração. Tanto espacial como temporalmente, a patologia tau correlaciona-se muito mais fortemente do que a patologia Aβ com neurodegeneração e comprometimento cognitivo.

Os NFTs nestas regiões raramente se espalham para regiões neocorticais na ausência de patologia Aβ. O sinal PET tau não aumenta consistentemente ao longo do tempo em indivíduos Aβ-negativos e cognitivamente normais, enquanto o acúmulo de patologia tau no córtex temporal e no cíngulo posterior aumenta em 0,5–3,0% anualmente em pessoas cognitivamente normais que são Aβ-positivas, e em 3,0–8,0% em pacientes Aβ-positivos com DA clínica. Além disso, a patologia da tau cortical supraliminar (ou seja,patologia tau acima de um limiar crítico para 'positividade tau', usada para distinguir pacientes com DA de pacientes com distúrbios neurodegenerativos não-DA e indivíduos cognitivamente normais) é mais frequentemente observada em pessoas cognitivamente normais Aβ-positivas do que em indivíduos cognitivamente normais Aβ-negativos. Estas descobertas levaram à hipótese de que a DA é uma tauopatia facilitada por Aβ em que a presença de Aβ desencadeia a disseminação da tau além do lobo temporal medial, o que por sua vez leva à neurodegeneração mediada pela tau.

• Localização: O córtex transentorrinal é uma região do lobo temporal, que se encontra na junção entre o córtex entorrinal e outras áreas do córtex temporal.

• Função: É uma área de transição importante que participa na formação de memórias e na integração sensorial. É uma das primeiras regiões afetadas pela patologia tau na doença de Alzheimer.

Áreas Límbicas

• Localização: As áreas límbicas incluem várias estruturas, como o hipocampo, a amígdala, o giro cingulado, e o córtex parahipocampal.

• Função: O sistema límbico está envolvido na regulação das emoções, comportamento, motivação, memória de longo prazo e olfato. O hipocampo, uma parte crucial das áreas límbicas, é especialmente importante para a formação de novas memórias.

Córtices de Associação

• Localização: Os córtices de associação estão distribuídos por diferentes partes do cérebro, incluindo os lobos frontal, parietal, temporal e occipital.

• Função: Estas áreas são responsáveis pela integração de informações sensoriais e motoras, associando-as a funções cognitivas superiores como raciocínio, planejamento, memória, e linguagem. Não estão diretamente envolvidas em processamento sensorial primário ou motor, mas sim em tarefas complexas que envolvem a interpretação e integração das informações.

Neocórtex

• Localização: O neocórtex constitui a maior parte do córtex cerebral, cobrindo os lobos frontal, parietal, temporal e occipital.

• Função: É responsável por funções cerebrais superiores, como percepção sensorial, geração de comandos motores, raciocínio consciente, linguagem, e pensamento abstrato. O neocórtex é a camada mais recente do córtex em termos de evolução e é fundamental para as capacidades cognitivas humanas.

Alocórtex

• Localização: O alocórtex é uma parte mais antiga do córtex cerebral, incluindo estruturas como o hipocampo e o córtex olfatório.

• Função: O alocórtex é envolvido em funções como a memória e o olfato. Tem uma estrutura menos complexa do que o neocórtex e está presente em regiões cerebrais que lidam com funções básicas e primitivas.

• Neurolépticos agem no tratamento de agitação, delírios e alucinações, sua maior utilização pode apresentar menor risco de discinesias tardias e efeitos extrapiramidais

• Estabilizadores de humor são utilizados para controle de agitação aguda, comportamento explosivo e labilidade emocional.

• Inibidores de ácido acético-linesterase (AchE) Representam uma classe de medicações para o tratamento dos déficits cognitivos, mas possuem ação importante no controle de distúrbios comportamentais.

Rivastigmina

Donepezil

Galantamina ER