De acordo com Duckworth, que obteve esta informação de um velho livro de química de Klaproth, os chineses do século XIII já conheciam a composição da água e, até certo grau, a natureza da atmosfera. Sabiam que o ar era constituído por mais do que um componente e que o elemento activo, agora chamado oxigénio, se unia com muitos metais, com enxofre e com o carbono, mas não com o ouro. Segundo eles, o oxigénio podia ser preparado aquecendo salitre (nitrato de potássio) e certos minerais, um dos quais era provavelmente a pirolusite (dióxido de manganésio). Além disso, também reconheceram que o oxigénio era um dos constituintes da água.

O papel do ar na combustão foi observado por Leonardo da Vinci (1452-1519) e em 1669 por Mayow, que afirmou que o spiritus nitro-aereus (oxigénio) causava o aumento de massa nos metais quando calcinados. Determinando o conteúdo de oxigénio no ar, conseguiu provar que ele era consumido durante as combustões e na respiração dos animais, concluindo correctamente que os dois processos eram análogos. Em 1678 o oxigénio foi produzido a partir de salitre por Borch; em 1731, da mesma substância por Hales; e em 1774 a partir do óxido de mercúrio por Bayen.

A 1 de Agosto de 1774, cerca de cinco meses depois da preparação do gás oxigénio por Bayen, Priestley obteve este gás focando raios de sol em óxido vermelho de mercúrio, utilizando para isso duas lentes, uma com 16 e a outra com 7 polegadas de diâmetro e distanciadas de 16 polegadas. O seu interesse surgiu quando introduziu inadvertidamente no gás uma vela acesa que ardeu com "uma chama extremamente vigorosa". Chamou à substância "ar deflogisticado", não reconhecendo porém a verdadeira composição do gás.

Entre 1771 e 1773, o químico sueco Scheele preparou oxigénio a partir de nitratos e por outros métodos, descobrindo muitas das suas propriedades, tal como a capacidade de se combinar com os metais e com o fósforo. Os seus resultados, no entanto, apenas foram publicados em 1777.

Contudo, nem Priestley nem Scheele foram capazes de conhecer a verdadeira natureza deste elemento, exprimindo as suas teorias com base na quase doutrina dogmática do flogisto. Este trabalho estava designado para Lavoisier. O grande químico francês estudava a combustão e a respiração. Interessou-se pelo oxigénio e conseguiu reconhecer e interpretar o papel do oxigénio nos processos de calcinação, de combustão e de respiração. Lavoisier foi bem sucedido ao descrever o oxigénio pois, ao contrário dos seus contemporâneos, baseou-se apenas em factos experimentais, estabelecendo a ciência, pela primeira vez, numa base puramente quantitativa. Esta foi a sua grande contribuição para a química e por isso é muitas vezes referido como o pai da Química moderna.

De acordo com as suas observações, alguns elementos como o enxofre e o fósforo ardem no seio do oxigénio formando compostos que na altura eram considerados ácidos. Assim concluiu, embora incorrectamente, que o oxigénio era o constituinte fundamental de todos os ácidos e baptizou-o com o seu nome actual, que em grego significa "produtor de ácidos".

No Homem, o oxigénio é absorvido para a corrente sanguínea nos pulmões, sendo então transportado até às células onde ocorre um intrincado processo de troca. Os compostos nutrientes, dentro da célula, são oxidados por intermédio de processos enzimáticos complexos. Esta oxidação intracelular é a fonte de energia da maior parte dos animais, principalmente dos mamíferos. Os produtos finais são dióxido de carbono e água, que são eliminados pelo corpo através dos pulmões.

O oxigénio é útil para o tratamento de pneumonias, enfisemas, alguns distúrbios cardíacos, e um sem número de outras doenças. Recorre-se por vezes a câmaras hiperbáricas de oxigénio para tratar vítimas de envenenamento por monóxido de carbono, ou de bactérias anaeróbicas no sistema respiratório. O oxigénio pode potenciar os efeitos da radiação nas células cancerosas, pelo que este tratamento se deve fazer em câmaras hiperbáricas de oxigénio. A utilização de ambientes extremamente ricos em oxigénio potencia o risco de incêndio, pelo que devem ser tomadas rigorosas precauções.

O oxigénio líquido é obtido por um processo de destilação fracionada do ar líquido juntamente com o nitrogénio. O gasoso que existe nos hospitais e nas indústrias é apresentado e vendido em cilindros de alta pressão que é obtido através de um processo de separação do ar.

Este tipo de oxigénio pode também ser concebido no local onde vai ser utilizado através da utilização de compressores, filtros e secadores de ar onde é usada a chamada peneira molecular.

O ozono é uma molécula formada por átomos de oxigénio e que protege a terra da incidência de radiações ultravioletas vindas do sol.

Na indústria o oxigénio é usado para a soldadura e para a fabricação de aço e metanol.

Na área da saúde este é usado para administrar em doentes com dificuldades respiratórias. O seu uso também é verificado em algumas atividades desportivas como é o caso do mergulho.