Risulta datato al 1465 il Cristo benedicente (noto anche come Salvator Mundi) della National Gallery di Londra, ma non sappiamo se sia stato realizzato proprio nel 1465.
Nel 1475 Antonello soggiorna a Venezia dove si trattiene per almeno un anno. Nello stesso anno il patrizio veneziano Pietro Bon gli commissiona la celeberrima Pala di San Cassiano.
Torna probabilmente a Messina nel 1476, e qui trascorre gli ultimi anni della sua vita. Nello stesso anno dipinge il Ritratto Trivulzio. Ancora, sempre nel 1476 il duca di Milano, Galeazzo Maria Sforza lo invita nella città lombarda, dove però Antonello con tutta probabilità non si è mai recato.  L’artista, moribondo, redige il suo testamento il 14 febbraio del 1479 chiedendo di essere sepolto in un saio da frate. Muore il 25 febbraio dello stesso anno.
La sua eredità artistica verrà raccolta dal figlio, Jacobello d’Antonio (? - prima del 1488), destinato però a scomparire pochi anni dopo il padre, probabilmente in giovane età.

La prospettiva
Antonello costruisce lo spazio rappresentato nel quadro secondo le regole della prospettiva, dando una straordinaria impressione di profondità. Nei numerosi ritratti e nelle Madonne, il punto di vista è molto vicino, come in un primo piano fotografico. Il soggetto è in posa frontale e l'impressione della profondità del quadro è ottenuta con trucchi prospettici.

La luce
Nei suoi dipinti la luce è calda e radente e sembra che avvolga le figure, dando loro un aspetto imponente. Attraverso la luce e gli effetti di chiaroscuro Antonello mette in grande risalto il volto dei suoi personaggi. La luce è lo strumento per catturare uno sguardo malinconico, un'espressione di fierezza o per far risaltare particolari come una cicatrice o una lacrima.