La mappa del gioco è divisa in tre stati fittizi: New Austin, West Elizabeth, e Nuevo Paraíso. Il New Austin e il West Elizabeth sono adiacenti e confinano con il Nuevo Paraíso. Il Nuevo Paraíso è uno Stato messicano ed è separato dal territorio americano dal fiume San Luis. Ogni stato è caratterizzato da un'ambientazione unica che la distingue dalle altre.

Il New Austin è formato da quattro contee: Cholla Springs, Río Bravo, Gaptooth Ridge e Hennigan's Stead. Questo territorio si basa sui paesaggi classici del far west e la sua flora e fauna sono molto particolari. Abbondano le pianure deserte, i villaggi, ranch o animali come coyote, lupi, armadilli o puma, tra gli altri.

Il Nuevo Paraíso è il classico Stato messicano caratterizzato da un clima caldo e secco, terra arida e rossastra, villaggi e edifici costruiti con una pietra bianca e una fauna simile a quella del New Austin. Questo Stato è diviso in tre regioni: Punta Orgullo, Perdido e Diez Coronas.

Il West Elizabeth è lo Stato più industrializzato del gioco, in cui la civiltà moderna è più evidente. Infatti la città principale dello Stato, Blackwater, presenta edifici moderni, veicoli motorizzati, parchi e strade asfaltate. Il clima del territorio è opposto a quello degli altri, infatti sono presenti praterie, boschi e montagne innevate. La fauna, inoltre, include specie uniche come il bisonte e l'orso grizzly. Questo Stato è diviso in due contee: Tall Trees e Great Plains.

La reale trasposizione topografica verte in particolare sui territori del Texas e del Nuovo Messico che si affacciano sul Rio Grande per il New Austin mentre, per quanto riguarda il Nuevo Paraíso, il gioco si ispira ai territori di Coahuila, Durango, Nuevo León e Tamaulipas. La regione del West Elizabeth è basata principalmente sullo Stato del Colorado.

Il leader della sede locale di Blackwater, Edgar Ross, ha intenzione di ripulire la regione dalla presenza di fuorilegge; nell'America che sta nascendo non c'è più spazio per gang e rapinatori, a cominciare dai vecchi membri della banda più famosa, quella di Dutch van der Linde. Ross fa una proposta-ricatto a Marston: o John lo aiuta a catturare i suoi ex compagni o per lui, la moglie e il figlio, che nel frattempo vengono presi e portati in un luogo segreto, sarà per sempre negata la libertà. Marston è così costretto ad accettare l'accordo e a vagare per la frontiera ancora una volta, per salvare la sua famiglia. Scortato nella cittadina di Armadillo, viene subito indirizzato dagli uomini del Bureau a Fort Mercer, un vecchio fortilizio dove uno dei membri della sua vecchia banda, Bill Williamson, si è rifugiato. Ma le cose non vanno come immaginato e John rimane gravemente ferito.

Salvato da una donna di nome Bonnie MacFarlane, che lo ospita nel suo ranch, John trascorre parecchio tempo nella fattoria e nei suoi dintorni, sia per rimettersi in sesto, sia per ripagare Bonnie e il padre dell'aiuto. Tra una cavalcata per portare la mandria nei pascoli e la cattura di cavalli selvatici, Marston ritrova le forze e prende contatto con lo sceriffo di Armadillo, Leigh Johnson, per riprendere la caccia a Williamson. Inoltre fa amicizia con alcuni personaggi un po' strambi, come il vecchio cacciatore di tesori e tombarolo Seth Briars, un irlandese ubriacone e il venditore ambulante Nigel West Dickens. Grazie al loro aiuto, John e lo sceriffo riescono, dopo varie vicissitudini e scontri, ad avere la meglio sugli uomini di Bill Williamson, che però si dà alla fuga con l'aiuto di un altro ricercato della banda van der Linde, Javier Escuella.

Le tracce dei due criminali portano a sud, in Messico, nella regione di Nuevo Paraíso. John ci arriva sopra una zattera, attraverso il fiume San Luis che delimita il confine con gli Stati Uniti, trovandosi subito nel bel mezzo della guerra civile. Da una parte, infatti, ci sono i militari del governo guidati dal capitano Vincente De Santa e dal governatore provinciale, il colonnello Augustin Allende; dall'altra un gruppo di rivoluzionari comandati da Abraham Reyes, che dice di voler liberare il popolo dall'oppressione di uno Stato corrotto e sanguinario. Per raggiungere i suoi obiettivi, John si ritroverà ad agire al fianco di entrambe le fazioni, prima con quella dei soldati, poi, dopo essere stato tradito da questi ultimi che proteggono in realtà Bill Williamson e Javier Escuella, con quella dei rivoltosi.

Grazie ai ribelli, al suo leader Abraham Reyes e a Landon Ricketts, un noto pistolero del West emigrato in Messico per vivere in tranquillità, John Marston riesce, dopo aver partecipato a diversi scontri, a catturare Escuella (o uccidere, dipende dalla scelta compiuta dal giocatore), all'interno del forte El Presidio. Successivamente è il turno di Williamson, eliminato dopo un sanguinoso attacco a Escalera, la cittadina dove Allende ha la sua dimora, e una rocambolesca fuga del colonnello e del suo "ospite" a bordo di un calesse corazzato. Con Escuella e Williamson che non costituiscono più una minaccia, John può tornare a Blackwater per discutere con gli agenti Edgar Ross e Archer Fordham della sua liberazione e di quella dei suoi cari. Ma il debito dell'ex bandito con la giustizia non è stato ancora del tutto saldato.

Secondo gli agenti del B.O.I., c'è infatti da catturare ancora il terzo membro dell'ex banda van der Linde, ovvero il capo, Dutch, l'uomo che anni addietro aveva accolto nel suo gruppo John, per il quale era stato una figura paterna: egli si era preso cura di lui e gli aveva insegnato anche a leggere, oltre a maneggiare bene la Colt. Dutch van der Linde rappresenta una figura particolare: un uomo che inizialmente si considerava una sorta di Robin Hood, un campione del popolo, simbolo del romanticismo del selvaggio West, che con le sue gesta, anche violente, si opponeva al controllo del Governo e all'egoismo dei potenti in favore delle libertà individuali, ma che poi, pian piano, aveva preso coscienza dell'inutilità delle sue azioni ai fini dei suoi ideali utopistici, sprofondando in una sorta di disillusione e depressione. Un malessere interiore sfociato nella follia e in una rabbia cieca che lo avrebbe portato a compiere violenze e brutalità gratuite.

L'incontro tra John e Dutch avviene alla First National Bank di Blackwater, mentre van der Linde e la sua nuova gang, composta da giovani nativi americani, stanno tentando di rapinarla. È uno scontro che però non porta a nulla, in quanto Dutch riesce a fuggire dall'assedio degli agenti del B.O.I. Dopo però una serie di ricerche e vicissitudini, con l'aiuto di Nastas, un nativo americano che collabora coi federali, Marston individua il covo dell'ex mentore sulle montagne di Cochinay, e con il supporto dell'esercito e del Bureau of Investigation riesce a sbaragliare gli uomini di Dutch. Quest'ultimo, dopo un rocambolesco inseguimento, verrà a sua volta catturato da John. Ma quella del pistolero si rivelerà una vittoria di Pirro, perché dopo aver avvisato il suo ex compagno di avventura di non fidarsi dei federali, Dutch van der Linde si lancerà nel vuoto, uccidendosi.

Per John Marston sembra arrivato finalmente il momento di appendere le pistole al chiodo e di dedicarsi alla sua nuova vita di ranchero e agricoltore. Congedatosi da Ross, il pistolero torna a casa dove lo aspettano Abigail, Jack e "Zio", un vecchio alcolizzato a cui John dà cibo e riparo in cambio di lavoro. Nella sua mente rimbombano ancora le parole di Dutch a proposito dei federali e della loro continua ricerca di "mostri" da combattere ed eliminare, anche per giustificare la loro presenza e il loro stipendio agli occhi dell'opinione pubblica. Ma non c'è tempo per pensare a queste cose: in sua assenza il ranch è andato in malora. I ladri di bestiame hanno infatti rubato la mandria e gli affari vanno decisamente male. John non si abbatte e pian piano inizia a risollevarne le sorti: comincia ad allevare bovini, comprati dalla vecchia amica Bonnie MacFarlane, a catturare e vendere cavalli selvatici per guadagnare qualche dollaro e a coltivare la terra. Inoltre rinsalda il rapporto col figlio ormai adolescente, col quale in passato non andava molto d'accordo.

Tutto sembra andare per il verso giusto e per la famiglia Marston si prospetta un futuro di "normale" serenità come quello di migliaia di altre in quell'angolo di mondo. Purtroppo però, Edgar Ross non è un uomo leale e capace di mantenere la parola data. Insieme al collega Fordham e all'esercito americano si presenta al ranch dei Marston deciso a eliminare l'ultimo superstite della vecchia banda di Dutch van der Linde, ovvero lo stesso John Marston, costi quel che costi. Nel finale, lo zio e John tentano di opporre resistenza all'assedio; mentre il primo muore colpito al petto durante le prime fasi dello scontro, Marston resiste e cade solo dopo essere riuscito a mettere in salvo la moglie e il figlio. La morte di John è epica, degna di un uomo coraggioso come lui: uscito dal fienile dove aveva trovato riparo, affronta con la sua Colt in pugno l'esercito e i federali, prima di morire crivellato di colpi. John Marston verrà vendicato tre anni dopo, nel 1914, dal figlio Jack Marston, divenuto adulto, che rintraccia l'ex agente federale in pensione Edgar Ross in Messico e vendica il padre abbattendolo in duello.

Il gioco offre un territorio vasto che può essere esplorato liberamente^[1]. Il giocatore può interagire in molti modi con l'ambiente circostante e può ingaggiare un combattimento con qualsiasi persona o animale, usando un vasto arsenale di armi da fuoco^[10]. I cavalli sono i mezzi di trasporto più comuni. Essi sono divisi in diverse razze che variano per la loro velocità e resistenza. Il giocatore ha la possibilità di rubarli, domare dei cavalli selvaggi o comprarli in un emporio. Il giocatore può possedere solo un cavallo per volta, questo risponderà sempre al fischio del protagonista e lo raggiungerà dovunque egli si trovi. Inoltre per spostarsi velocemente attraverso la mappa, il giocatore può utilizzare i treni e le diligenze. Marston possiede anche un kit, con il quale può accamparsi nelle terre selvagge. Nell'accampamento il giocatore può salvare i progressi di gioco, cambiarsi l'abito e viaggiare velocemente in un'altra zona. Il protagonista non ha la possibilità di nuotare e annegherà se prova a immergersi nell'acqua.

La progressione della storia principale è gestita nello stesso modo dei vari capitoli della serie Grand Theft Auto^[1]. Il giocatore deve svolgere una serie di missioni affidate da diversi personaggi^[1]. Le missioni si avviano dopo che il protagonista raggiunge un determinato punto della mappa contrassegnato da una lettera che solitamente indica il nome del datore di lavoro o in generale il personaggio che affiderà a Marston la missione. Ogni missione principale è preceduta da un filmato di lunghezza variabile, dove il protagonista interloquisce con il datore di lavoro. Sulla scena ci possono essere anche altri personaggi più o meno importanti ai fini della missione. I compiti sono piuttosto vari e possono spaziare da una violenta sparatoria a una corsa a cavallo, da un assalto a un treno fino alla difesa di una diligenza.

Il Texas hold'em è uno dei sei giochi d'azzardo con cui il giocatore può dilettarsi tra una missione e l'altra.

Oltre alle missioni principali, il giocatore può intervenire in molti eventi casuali, svolgere lavori e attività secondarie, aiutare gli “sconosciuti” e completare le sfide ambientali. Gli eventi casuali si attivano casualmente sulla mappa durante gli spostamenti del giocatore. Questi eventi includono impiccagioni, abusi, richieste di assistenza e di scorta, piccole scommesse con sconosciuti, aggressioni e altri ancora. Il giocatore è libero di scegliere se intervenire o andare avanti.

Per quanto riguarda le attività secondarie, è possibile cacciare diverse specie di animali per scuoiarli e vendere le loro pelli e la loro carne, raccogliere piante, comprare piccoli appartamenti, domare cavalli, svolgere ronde notturne nei villaggi, bere nei saloon, attaccare covi di bande criminali, catturare banditi ricercati, combattere in duello, derubare i passanti, rapinare banche, guardare alcuni filmati muti nei cinema e prendere parte a giochi d'azzardo come poker, dadi bugiardi, blackjack, cinque dita, braccio di ferro e ferri di cavallo. Il giocatore può anche aiutare alcune persone, gli “sconosciuti”, le quali storie rappresentano delle vere e proprie sottotrame che consentono di delineare il clima e il pensiero del periodo. Svolgendo alcune tra queste attività o altri determinati obiettivi, il giocatore ha la possibilità di sbloccare 14 abiti (che diventano 18 con i vari DLC) con cui personalizzare il protagonista. Alcuni di questi vestiti forniscono bonus e poteri speciali al giocatore. Infine, il giocatore può cimentarsi nelle quattro sfide ambientali. Le sfide riguardano la caccia e lo scuoiamento di determinati animali, la raccolta di determinate piante, la ricerca di alcuni tesori e l'abilità e la precisione con le armi da fuoco. Ogni sfida presenta una serie di dieci obiettivi da portare a termine con relativi premi. Completando tutte le sfide il protagonista diventerà una Leggenda del West e sbloccherà l'omonimo abito.

Svolgendo queste attività, il giocatore può guadagnare dollari, che possono essere spesi nei vari negozi per comprare molti oggetti come medicine, tabacco, mappe, munizioni, armi, capi d'abbigliamento e cavalli; ma anche bonus sull'onore e sulla fama del protagonista. Infatti, Red Dead Redemption usa un sistema di moralità che consente di incrementare la fama e l'onore del personaggio, in maniera positiva o negativa. Per esempio, se il giocatore cattura i banditi vivi o salva una donna da una rapina, incrementerà l'onore positivamente. Se invece commette dei crimini come l'omicidio o il furto incrementerà l'onore negativamente. Questo sistema insieme a quello della fama, determina come le altre persone si comportano con il protagonista. Se Marston ha un onore negativo, verrà disprezzato dagli altri cittadini o incuterà timore in essi. Se invece egli ha un onore positivo, i cittadini gli saranno grati e spesso lo ricompenseranno, riceverà sconti nei negozi e le persone chiuderanno un occhio sui suoi piccoli crimini. Marston può, comunque, preservare il suo onore indossando una bandana, con la quale diventerà irriconoscibile e i suoi valori di fama e onore si bloccherann