Questa formazione giuridica fu di grande importanza nella sua produzione letteraria, ma anche nella sua attività politica.
Nel (1508) sposa Maria Salviati, contro la volontà del padre, era figlia di Alemanno, un uomo potente molto famoso in città.
Questa unione gli apre le porte della vita politica.
In questi anni si dedica alla stesura di:

Pur vivendo lontano da Firenze continua ad interessarsi alla città e quindi (1521-1525) scrive il "Dialogo del reggimento di Firenze" un'opera in due libri riguardante il possibile governo di una Repubblica aristocratica.

Viene nominato Luogotenente generale della chiesa, che si era alleata con la Francia contro Carlo V.
Guicciardini fonda una Lega tra gli stati regionali presenti in Italia e la Francia, per contrastare lo strapotere dell'avversario.
(1525) prima battaglia, che viene vinta da Carlo V
(1527) Sacco di Roma e cacciata dei Medici da Firenze, con instaurazione della repubblica.

Per i suoi trascorsi medicei, non era visto di buon occhio dai repubblicani, dunque si ritira in esilio volontario presso la sua villa di Finocchieto nei pressi di Firenze.

Questo pensiero si riflette soprattutto nei Ricordi, Guicciardini infatti, pensa che sia illusorio fissare delle regole che abbiano validità universale e che quindi possano guidare l'azione del governo e non condivide la scelta di Machiavelli di proporre modelli a cui ispirarsi.

Guicciardini mostra un carattere disincantato e molto incline al pessimismo ancora oggi oggetto di critiche da parte degli intellettuali moderni.

Machiavelli invece non indirizza la sua polemica solo contro la corruzione e l'inosservanza del precetto evangelico, ma anche verso l'aspetto storico e sociologico.

Quest'opera segna una svolta importante nella formazione della moderna metodologia storica: la raccolta e la meticolosa indagine delle fonti.