En Tabasco derrotó a los habitantes de la zona, por lo que recibió veinte esclavas a cambio; entre ellas, la hija de un cacique de la región que respondía al nombre de Malintzin, quien, con el tiempo, devendría la famosa Malinche o Doña Marina, como acostumbraba a llamarla Cortés, su compañera, intérprete y consejera.

Al tocar tierra en San Juan de Ulúa fundó, con el consenso de sus hombres, la Villa Rica de la Vera Cruz. Allí contravino las órdenes del Adelantado de Cuba, pero disimuló la operación, gracias a los estudios de leyes que había realizado en Salamanca. Entró en contacto con los representantes de Moctezuma en la zona, quienes le ofrecieron ricos presentes.

Los españoles organizaron un desfile militar de caballería y artillería con el objeto de mostrar su poder a los mexicas, para reforzar en los habitantes de la zona la creencia de que tratan con seres superiores, que Cortés, hábilmente, supo aprovechar. Así, decide entrar en México al recibir una embajada del cacique de Cempoala y se alía con los totonacas. Pretende quebrar la resistencia del imperio mexica mediante pactos con los pueblos colindantes, sometidos a la voluntad del agresivo imperialismo azteca.

Cortés se establece en Texcoco, destruye las facciones promexicas, se gana las antimexicas y arrasa Xochimilco y Cuernavaca.

En mayo ya cuenta con unos bergantines para el transporte de tropas por el lago de Xochimilco, con las que sitia Tenochtitlan por tierra y agua. Se trató de un asedio largo y sangriento, en el que aparecieron el hambre y la enfermedad. A los tres meses, perdidas todas las esperanzas, Cuauhtémoc huyó de noche, pero lo apresaron en la canoa en la que pretendía escapar, la ciudad se rindió. Las bajas sumaron más de cincuenta mil personas, según los cronistas. En busca de supuestos tesoros, que al parecer no existían, Cuauhtémoc fue sometido a suplicio, pero pereció sin revelar dónde se encontraban.

España pudo apoderarse así de las ricas tierras conseguidas, pero la ferocidad de la lucha dio pábulo a la llamada leyenda negra, que recayó sobre ella y que fue manipulada por enemigos del poder hispano. Esta circunstancia sentó también las bases para que el pueblo novohispano anidara en el futuro una actitud hostil hacia los españoles.