Перші поселенці жили в землянках і напівземлянках. Займалися сільським господарством, ловили рибу, розвивали ремісничу справу, налагодили торгівлю з батьківщиною і з місцевими племенами. Зручне географічне розташування на перехресті торговельних шляхів, родючі землі та зручна гавань створили сприятливі умови для швидкого розвитку міста. Грецькі купці везли на продаж оливкову олію, вино, прикраси, посуд, а купували шкіри, ліс, рибу, хліб. Наймана морська служба була головним родом занять більшості вільних громадян Феодосії. За свідченням грецького історика Страбона, порт міста того часу міг прийняти до 100 кораблів. Це був типовий грецький поліс, тобто місто-держава.

Проте суперництво з містами сусіднього Боспорського царства привело до того, що Боспор спробував насильницьки приєднати до себе Феодосію. Противоборство тривало декілька років, і в 355 році до н. е. війська боспорського царя Левкона I опанували містом. Знаменитий афінський оратор Демосфен в одній з своїх мов повідомляв:

 | Левкон влаштував новий торговий порт Феодосію, який, за словами моряків, нітрохи не гірше Боспора. |

В III—IV століттях до н. е. навколишня територія міста стала місцем війни між Боспором і Херсонесом Таврійським, а місто стало називатися Кафа.

Перші століття нашої ери ознаменувалися для Феодосії набігами загарбників — сармати, готи і гуни, нашестям яких приблизно в 370 році місто було зруйноване і розграбоване. У 5 столітті сюди прийшли алани і зруйноване місто стало називатися Ардабда, тобто «Семибожне». Біля VII століття н. е. Феодосію захопили хозари, а потім, у XIII столітті — татаро-монгольські орди.