Sin embargo, su principal investigación fue la que concluyó con la enunciación de la ley periódica de los elementos químicos, más conocida como Tabla Periódica, y que se basó en el sistema periódico que recibe su nombre. Con dicha tabla, Dmitri Mendeléyev consiguió realizar una clasificación definitiva de los elementos.

El sistema periódico clasifica todos los elementos químicos, tanto naturales como creados, en base a su masa atómica de forma creciente. De esta forma, se ubican en la misma columna aquellos elementos que tengan algo en común. Con ello logró que aquellos elementos con un comportamiento químico parecido se localizaran en la misma columna.

También alteró el orden de las masas para ordenarlos según sus propiedades cuando lo creyó necesario y, además, dejó huecos en blanco para nuevos elementos que se descubrieran en el futuro.
Su sistema incorporaba múltiples mejoras en la clasificación de los elementos existentes hasta entonces, como la combinación de pesos atómicos, o las semejanzas entre elementos. De esta forma, demostró que las propiedades correspondientes a los elementos químicos son funciones periódicas de sus pesos atómicos.

Algunos años después, la tabla periódica de los elementos de Mendeléiev experimentó una última ampliación en una de sus columnas con el descubrimiento de algunos gases nobles como el neón o el criptón, y que ultimaron la actual versión de la tabla periódica.

En Rusia nunca reconocieron sus méritos de forma oficial debido a sus ideas liberales, por lo que no le admitieron en la Academia Rusa de las Ciencias. Sin embargo se nombró mendelevio en su honor al elemento químico de número atómico 101, en 1955.

Falleció el 2 de febrero de 1907, casi ciego.