Prima questo papa, e poi Clemente VII, preferirono Guicciardini per le sue capacità politiche, elevando la sua carriera politica ai massimi livelli. Fu nominato governatore di Modena e Reggio Emilia e assunse un ruolo di primo piano nell'esercito del Papa, quando questo era alleato dell'imperatore Carlo V contro la Francia. Cercò di contenere il potere imperiale.Nel 1523 Clemente VII lo nominò presidente della Romagna, ma la situazione cambiò dopo la battaglia di Pavia del 1525. Dopo il fiasco dei francesi Guicciardini suggerì al papa di allearsi con loro per frenare il potere imperiale, il papa accettò il concilio e gli diede pieni poteri e guida dell'esercito papale. Ma il piano politico di Guicciardini fallì e Roma fu violentemente saccheggiata nel 1527.

Le conseguenze a livello personale sono gravissime: ha perso tutte le cariche papali e non vuole tornare a Firenze perché lì non è felice. Nel 1529 Clemente VII lo richiamò e lo nominò Governatore di Bologna. Dopo la morte del Papa nel 1534, tornò a Firenze per sostenere la dinastia dei Medici, nel 1537 si ritirò a vita privata e trascorse i suoi ultimi anni scrivendo la "Storia d'Italia" fino alla sua morte nel 1540.

 

Le persone sole in preda agli eventi possono agire solo sulla base del giudizio, cioè del saper analizzare correttamente le singole situazioni per utilizzare le proprie capacità. L'ultimo punto del pensiero di Guicciardini ruota attorno a temi speciali. Si tratta di una questione complessa e importante: i politici, incapaci di difendere lo status quo nell'Italia del XV secolo per ragioni ambientali, sono ora vittime di principi stranieri e possono solo analizzare adeguatamente l'ambiente (e quindi usare discrezione) per difendere la loro posizione e autonomia. Questa è una visione cinica, ma riflette perfettamente il rifiuto assoluto di Guicciardini, un politico senza illusioni, che si rese conto che l'età delle corti italiane nel XV secolo era scomparsa per sempre.

 

Nei Ricordi Guicciardini rinnova una forma letteraria moralistica dei mercanti fiorentini. I Ricordi di Guicciardini si inseriscono in una tradizione letteraria propria dei mercanti fiorentini: questi, infatti, avevano l’abitudine di scrivere raccolte di pensieri che erano avvertimenti di ordine morale e consigli pratici da lasciare in eredità ai parenti. Guicciardini riprende questa tradizione rinnovandola. Furono pubblicati per la prima volta a Parigi nel 1576, diventano ben presto un modello per la scrittura di massime ed aforismi. 

 

L'opera narra le vicende accadute dalla discesa di Carlo VIII alla Lega di Cognac. Il punto di partenza è di nuovo la discesa di Carlo VIII in Italia nel 1494, ma la narrazione prosegue fino ai fatti della Lega di Cognac di cui egli stesso è protagonista e che vedono nel Sacco di Roma il definitivo fallimento della linea antispagnola da lui perpetrata.   

 

La Storia d'Italia viene pubblicata nel 1564 a Venezia. È facile capire come la stesura della Storia coinvolga l’autore in prima persona che, infatti, intreccia il racconto storico con analisi ed interpretazioni dei fatti narrati cercando, da un lato, di ribadire la bontà della propria azione politica, e, dall’altro, di comprendere i motivi del suo fallimento attraverso un’analisi lucida e a tratti cinica. Divisa in venti libri, la Storia d’Italia viene pubblicata, postuma, nel 1564 a Venezia. 

 

L’ideale di Machiavelli tende al recupero delle antiche virtù con le quali, dopo aver appreso le lezioni del passato, indirizzare l’agire politico. Quello di Guicciardini, al contrario, tende ad un netto pessimismo: pur esaltando l’uso della ragione, non ritiene che possa essere utile a governare un mondo dominato dal caso e in cui sono inapplicabili i grandi ideali; l’essere umano è solo e può, nel migliore dei casi, provare a tutelare i propri interessi.

 

Guicciardini è considerato il progenitore della storiografia moderna, per il suo pionieristico impiego di documenti ufficiali a fini di verifica della sua Storia d'Italia.

Fino al 1857 la reputazione di Guicciardini poggiava sulla Storia d'Italia e su alcuni estratti dai suoi aforismi. Nel 1857 i suoi discendenti, i conti Piero e Luigi Guicciardini, aprirono gli archivi di famiglia e diedero incarico a Giuseppe Canestrini di pubblicare, in 10 volumi, le sue memorie.

Negli anni dal 1938 al 1972 furono pubblicati i suoi Carteggi, che contribuirono in modo determinante ad un'accurata conoscenza della sua personalità.