Nguyễn Thị Thư

Đinh Ngọc Toàn

Đỗ Thu Trang

Nguyễn Quỳnh Trang

Vũ Mỹ Trà

Tạ Ngọc Trâm

Để mô hình hóa quá trình phân bố thuốc trong cơ thể.

Sự phân bố thuốc được miêu tả như sự di chuyển của thuốc từ ngăn này sang ngăn khác diễn biến theo cân bằng động.

Mô hình 1 ngăn:

Đặc điểm

•   Giả định cơ thể chỉ là một ngăn đồng nhất và sự phân bố thuốc là đồng đều nhau ở tất cả các tố chức.

•   Thuốc sau khi vào cơ thể sẽ được phân bố ngay vào máu, các dịch và các mô trong cơ thể (ngăn trung tâm).

•   Thuốc có thể phân bố trong dịch ngoại bào, mô, hoặc toàn bộ cơ thế, nhưng không khu trú riêng ở bất kì cơ quan nào, quá trình phân bố xảy ra ngay lập tức.

  
  

Mô hình 2 ngăn:

Đặc điểm:

•   Giả định cơ thể có một ngăn trung tâm và một ngăn ngoại vi

•   Ngăn trung tâm bao gồm mạch máu và các tổ chức có hệ mạch máu phong phú (tim, thận, phổi). Ngăn ngoại vi: các tổ chức ít mạch máu hơn (da, xương, mô mỡ)

•   Thuốc sau khi được hấp thu vào vòng tuần hoàn chung lập tức phân bố đồng đều vào ngăn trung tâm. Thời gian thuốc phân bố đến ngăn ngoại vi chậm hơn.

Mô hình nhiều ngăn:

Đặc điểm

- Giả định cơ thể chia làm nhiều ngăn:

1.   Một ngăn trung tâm: bao gồm mạch máu và các tổ chức có hệ mạch máu phong phú (tim, thận, phối...)

2.   Nhiều ngăn ngoại vi: các tổ chức ít mạch máu hơn
   Trong đó có ngăn thứ ba tổ chức tích lũy thuốc (da, xương, mô mỡ...) hoặc các tổ chức có ái lực gắn rất mạnh và tồn tại rất lâu sau khi nồng độ thuốc trong huyết tương gần như không còn nữa

=> Mô hình càng nhiều ngăn mô tả càng chính xác động học phân bố thuốc

Mô hình không ngăn:

Các mô hình không có ngăn, còn được gọi là lý thuyết mô men thống kê hoặc phương pháp độc lập với mô hình, không cho rằng có bất kỳ ngăn cụ thể nào. Thay vào đó, họ phân tích hành vi chung của thuốc trong cơ thể bằng các phương pháp thống kê.

Ý nghĩa mô hình dược động học:

Quá trình lựa chọn mô hình động học phụ thuộc:

•   Đặc tính phân bố của thuốc

•   Số lượng mẫu máu để định lượng

•   Độ nhạy của các phương pháp định lượng

•   Tính chất lý hóa của thuốc (tỉ lệ lipid/ nước...).

Trên thực tế lâm sàng để đơn giản hóa quá trình tính toán → mô hình 1 ngăn.

Nồng độ thuốc trong máu thay đổi theo thời gian theo đường cong nồng độ - thời gian (plasma concentration-time curve), và quá trình này được mô tả bởi dược động học (pharmacokinetics). Có 4 giai đoạn chính:

1. Hấp thu (Absorption)

* Sau khi dùng thuốc (uống, tiêm, dán, v.v.), thuốc được hấp thu vào máu.

Nồng độ thuốc trong máu tăng dần cho đến khi đạt nồng độ đỉnh (Cmax).

Thời gian để đạt nồng độ đỉnh gọi là Tmax

Với đường tiêm tĩnh mạch, thuốc vào máu ngay lập tức (không có pha hấp thu).

2. Phân bố (Distribution)

* Sau khi vào máu, thuốc phân bố vào các mô, cơ quan.

* Nồng độ thuốc trong máu có thể giảm nhẹ do thuốc phân bố ra ngoài hệ tuần hoàn.

Với đường tiêm không có quá trình này.

Thuốc có thể tập trung nhiều ở những mô có lưu lượng máu lớn (gan, thận, phổi, não). 3. Chuyển hóa (Metabolism)

Chủ yếu xảy ra ở gan.

Thuốc bị enzym gan chuyển hóa thành các chất dễ đào thải hơn (có thể hoạt tính hoặc mất hoạt tính).

Quá trình này làm nồng độ thuốc trong máu (giảm dần)

4. Thải trừ (Elimination)

Thuốc và các chất chuyển hóa được thải ra ngoài qua thận (nước tiểu), gan (mật), phổi, mồ hôi...

Nồng độ thuốc tiếp tục giảm theo thời gian,thường theo hàm mũ (nửa đời thải trừ - t½).

2. Thể tích phân bố

3. Độ thanh thải (Cl - Clearance)

4. Sinh khả dụng

5. Nồng độ đích (Cmax)

6. Cmin

7. K

8. AUC

9. Co

10. Thời gian bán thải (t½ )

11. Css

12. Cmin

2. Số lần dùng thuốc trong ngày

Phụ thuộc vào t½ và yêu cầu duy trì nồng độ ổn định.

Thải trừ bậc 0: tốc độ thải trừ là không đổi với bất kể nồng độ nào của thuốc. Kết quả là nồng độ của các thuốc này trong huyết tương giảm tuyến tính theo thời gian. Những loại thuốc như vậy không có thời gian bán thải cố định.

Vì thuốc được thải trừ bậc 1 có đặc trưng là thời gian bán thải không đổi bất kể lượng thuốc trong cơ thể. Nồng độ của một thuốc như vậy trong máu sẽ giảm 50% sau mỗi t1/2. Hầu hết các thuốc sử dụng trên lâm sảng đều có động học thải trừ bậc 1.

Ví dụ bậc 1:

Hầu hết các thuốc ở liều điều trị: Paracetamol, theophylline, penicillin, digoxin…

Nếu paracetamol có t½ = 2 giờ → sau 2 giờ còn 50%, sau 4 giờ còn 25%, sau 6 giờ còn 12,5%…

Ví dụ bậc 0:

Ethanol: trung bình ~10 g/giờ ở người lớn (≈ 1 đơn vị bia/rượu).

Ví dụ với ethanol: dù nồng độ trong máu cao hay thấp, tốc độ thải trừ vẫn ~10 g/giờ, không nhanh hơn được.

TDM được dùng khi cần đo và điều chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc trong máu, đặc biệt với các thuốc có khoảng điều trị hẹp hoặc dược động học biến thiên nhiều, độc tính cao, NĐ thuốc trong máu liên quan tác dụng dược lý

• Đảm bảo hiệu quả điều trị

Giúp duy trì nồng độ thuốc trong khoảng điều trị (giữa nồng độ tối thiểu có hiệu quả và nồng độ gây độc), tránh thiếu liều hoặc quá liều.

→ Ví dụ: digoxin, theophylline, lithium.

• Giảm nguy cơ độc tính

Hữu ích với thuốc có độc tính nghiêm trọng khi vượt quá liều, đặc biệt ở bệnh nhân suy gan, suy thận.

→ Ví dụ: aminoglycosid, vancomycin.

• Cá thể hóa liều

Điều chỉnh liều dựa trên đáp ứng từng bệnh nhân, đặc biệt khi dược động học bị ảnh hưởng bởi tuổi, cân nặng, bệnh lý, di truyền.

• Theo dõi tuân thủ điều trị

Giúp phát hiện bệnh nhân không uống đủ liều hoặc uống sai thời gian.

• Hỗ trợ trong trường hợp dược động học thay đổi bất thường

Ví dụ: phụ nữ mang thai, bỏng nặng, bệnh nhân lọc máu, suy đa cơ quan.

2. Nhược điểm / Hạn chế

• Tốn kém

Cần trang thiết bị, nhân lực, xét nghiệm chuyên biệt → chi phí cao, không phải nơi nào cũng có.

• Không áp dụng cho tất cả các thuốc

Nhiều thuốc có khoảng điều trị rộng, đáp ứng lâm sàng dễ theo dõi, nên TDM không cần thiết.

Độc tính

• Phụ thuộc thời điểm lấy mẫu

Nếu lấy máu không đúng thời điểm (điểm đáy/trough hoặc điểm đỉnh/peak) → kết quả sai lệch, dẫn đến điều chỉnh liều không hợp lý.

• Chỉ là một phần của đánh giá

Nồng độ thuốc không phản ánh đầy đủ hiệu quả lâm sàng hoặc độc tính, vì còn phụ thuộc vào độ nhạy cảm của mô đích, tình trạng bệnh nhân, tương tác thuốc.

• Thời gian có kết quả

Một số nơi kết quả xét nghiệm chậm, không kịp thời để điều chỉnh liều ngay.