Hijo del dentista Edward Zuckerberg y de la psiquiatra Karen Kempner. Tiene tres hermanas, Randi, Donna y Arielle.

Cursó estudios en la Ardsley High School y posteriormente en la Phillips Exeter Academy. En su tercer año de secundaria ganó premios en ciencias (matemáticas, la astronomía y la física).

En su solicitud de la universidad, sostenía que sabía leer y escribir en francés, hebreo, latín y griego antiguo.

Ingresó en Harvard en 2003 y ya era considerado un "prodigio en programación". Cursó estudios de psicología y ciencias de la computación, formó parte de la fraternidad Alpha Epsilon Pi y fue capitán del equipo de esgrima.

Programador

Desarrolló programas informáticos, especialmente herramientas de comunicación y juegos.

'Zuck' -como le llaman sus más íntimos y algunos trabajadores de su plantilla- mantiene relaciones desde el año 2005 con Priscilla Chan, de origen chino y que estudiaba medicina en la Universidad Harvard, donde se conocieron. Se casaron el 19 de mayo de 2012, en una ceremonia celebrada en su casa ubicada en Palo Alto (California).

En noviembre de 2015, junto a Priscilla Chan fueron padres de una hija. Tras la llegada de la primogénita del fundador de Facebook y su mujer, realizó un extenso y detallado comunicado, titulado «Carta para nuestra hija», y publicado en la red social que desarrolló: «Daremos el 99% de nuestras acciones –valoradas entonces en cerca de 45.000 millones de dólares– a lo largo de nuestra vida». El dinero se destina a la Chan Zuckerberg Initiative, plataforma creada para gestionar los fondos donados por la pareja, y cuyas «áreas de dedicación iniciales» serán «el aprendizaje personalizado, la cura de enfermedades, la conexión entre personas y la formación de comunidades fuertes».

Tuvo a su segunda hija, August, en agosto de 2017, y a Aurelia, el 24 de marzo de 2023.