AÑO DE PUBLICACIÓN: 2021

AUTOR: Trevor Huff ; Brandon Boyd ; Ishwarlal Jialal .

En cuanto a la hipercolesterolemia (colesterol LDL alto) es uno de los principales factores de riesgo que contribuyen a la formación de placas ateroscleróticas. Estas placas conducen a una mayor posibilidad de varios resultados clínicos negativos, que incluyen, entre otros, enfermedad de las arterias coronarias. PAD, aneurismas aórticos y accidente cerebrovascular. Un factor importante que contribuye al aumento del riesgo de formación de lesiones ateroscleróticas son los altos niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la sangre. 

 El proceso a través del cual se desarrollan las placas ateroscleróticas comienza con el daño endotelial. El daño endotelial conduce a la disfunción de las células endoteliales, aumentando el número de partículas de LDL que pueden penetrar a través de la pared vascular. Las lipoproteínas, especialmente las LDL, pueden acumularse dentro de la pared del vaso atrapadas por la matriz celular en la íntima. Luego, la LDL se modifica y se absorbe a través de los receptores depuradores en los macrófagos, lo que da como resultado la formación de células espumosas. A medida que se acumulan más lípidos dentro de la pared del vaso, las células del músculo liso comienzan a migrar hacia la lesión. En última instancia, estas células de músculo liso encapsulan la placa recién formada formando la placa fibrosa, el protector de la lesión, evitando que el núcleo lipídico quede expuesto a la luz del vaso. 

Los QM movilizan los lípidos exógenos y VLDL los lípidos endógenos. LDL lleva colesterol hacia las células y HDL saca el exceso de colesterol de las células y lo retorna al hígado para su eliminación.

Los QM, VLDL y sus remanentes, LDL y Lp(a) se consideran partículas aterogénicas, mientras que HDL es una lipoproteína anti-aterogénica.

Valores altos de TAG se asocian a HDL colesterol disminuido y a la presencia de partículas pequeñas y densas de LDL formando la triada aterogénica.

Año: 2019

Cambios endoteliales y distribución regional de la placa:

Las células endoteliales experimentan una serie de cambios,  relacionados y no con las lipoproteínas, que contribuyen a los diferentes mecanismos fisiopatológicos que intervienen en la aterosclerosis y ayudan a explicar las distribuciones regionales típicas de las lesiones ateroscleróticas. Mientras que las LDL y otras lipoproteínas pequeñas y aterogénicas experimentan cambios estructurales y oxidativos que eventualmente conducen a quedar atrapados en la íntima arterial que reclutan macrófagos y otras células inflamatorias. Las agresiones oxidativas al endotelio deterioran la producción de óxido nítrico (NO), el potente modulador del tono vascular e inhibidor de la proliferación de células del músculo liso vascular (VSMC), y exhibe funciones importantes en la prevención de la oxidación de LDL y la extravasación de leucocitos del torrente sanguíneo. a la íntima arterial. Los mediadores químicos adicionales de la disfunción endotelial incluyen la endotelina-1 (ET1) que interactúa con el NO en la regulación del tono arterial, señala cambios en la expresión endotelial de las moléculas de adhesión y recluta células inflamatorias importantes como los macrófagos mientras regula simultáneamente las enzimas de la matriz extracelular que contribuyen a alteraciones intima. Los cambios endoteliales que mejor iluminan la fisiopatología regional de la aterosclerosis es la reorganización regional de los fenotipos endoteliales en reacción a las fuerzas hemodinámicas locales. Las placas ateroscleróticas generalmente se forman en áreas de curvatura arterial y bifurcación, las ubicaciones en la circulación arterial donde hay patrones típicos de tensión de cizallamiento elevada. Las células endoteliales en regiones de mayor tensión de cizallamiento muestran una morfología cúbica, mayor recambio celular y una función de barrera endotelial alterada que promueve colectivamente la migración de lipoproteínas y células inflamatorias, en comparación con las células endoteliales en lechos arteriales con hemodinámica más favorable que exhiben morfología elipsoidal, alineación coaxial , y un glucocáliz endotelial que protege contra la extravasación de lipoproteínas. Si bien el tamaño, los perfiles oxidativos y el riesgo aterogénico de las lipoproteínas, más significativamente LDL y Apo B-100, son los principales impulsores de la aterosclerosis, los cambios endoteliales críticos que exacerban aún más la migración de lipoproteínas, leucocitos, VSMC y fibroblastos son fundamentales para la generación de placas y las consecuencias clínicas de la expansión y ruptura de la placa.
https://www.intechopen.com/chapters/66725

Título: Hipercolesterolemia: El papel de PCSK9

Tipo de estudio: Artículo de revisión

Año: 2017

Resultados: La principal consecuencia de la hipercolesterolemia es la aterosclerosis, que se caracteriza por la acumulación de colesterol en las paredes de los vasos sanguíneos, provocando placas ateroscleróticas que estrechan las arterias y dificultan el flujo de sangre a los tejidos. Este proceso consta de varios pasos, en primer lugar, las partículas de LDL se acumulan en el espacio subendotelial de la pared arterial, que depende en gran medida de la permeabilidad del endotelio. Una vez acumuladas, el estrés oxidativo debido a la presencia de especies reactivas de oxígeno conduce a la oxidación del núcleo lipídico de las LDL. La oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados en LDL libera aldehídos y cetonas, que modifican los residuos de lisina de Apo B-100. La Apo B-100 modificada ya no es reconocida por el receptor de LDL, lo que impide su eliminación de la circulación a través de la vía clásica del receptor de LDL. La presencia de LDL oxidada (oxLDL) en la pared arterial desencadena el reclutamiento de macrófagos en el sitio. Los macrófagos absorben el oxLDL a través de sus receptores carroñeros transformándose en células espumosas. Este proceso promueve la producción y liberación de citocinas por parte de las células endoteliales y del músculo liso y por los macrófagos que potencian aún más la inflamación y el reclutamiento de macrófagos en el sitio. Los macrófagos no pueden procesar la oxLDL y, como resultado, eventualmente se rompen y depositan más colesterol oxidado en la pared arterial. En consecuencia, se envían más macrófagos a la zona repitiendo el ciclo. A medida que continúa el proceso y se acumulan lípidos adicionales en la íntima, se forma una capa fibrosa, compuesta principalmente de células de músculo liso, que separa la placa aterosclerótica del flujo sanguíneo. En consecuencia, se produce un estrechamiento de la arteria que reduce el flujo sanguíneo y aumenta la presión arterial.

Conclusiones: El diseño de medicamentos/productos farmacéuticos más eficientes contra PCSK9, con un mínimo de efectos adversos, necesita una identificación adicional de las condiciones y factores que afectan la formación de complejos entre PCSK9 y el receptor de LDL mientras permiten que PCSK9 realice otras acciones.

Autores : Carlos Aguilar-Salinas
Tipo : descriptiva

Resultados :
 Diversos grupos han buscado los genes causantes de la enfermedad, incluyendo el nuestro. La HLFC es una patología oligogénica (17).

Es decir, los determinantes mayores del padecimiento se encuentran en un número relativamente pequeño de genes.
 Existe evidencia de la participación de varios loci en distintas familias y poblaciones. En la Tabla I se muestran los genes que han sido implicados en estudios genéticos recientes. El único de ellos que juega un papel mayor se localiza en la región 1q21-23 (18). Dos escaneos completos con múltiples marcadores identificaron un ligamiento positivo entre la HFLC y la región en cromosoma 1. Esta observación ha sido confirmada en familias norteamericanas, chinas, alemanas y finlandesas. Nuestro grupo, en colaboración con la Dra Paivi Pajukanta (Universidad de California, Los Angeles (UCLA), confirmó la asociación de esta región cromosómica en siete familias (153 participantes, 64 casos afectados) (19). El marcador D1S104 (mismo empleado en otras poblaciones) tuvo un LOD score no paramétrico (NPL por sus siglas en inglés) de 3,06 (p < 0,002) para el fenotipo HLFC y de 2,58 (p = 0,005) para la concentración de triglicéridos. Este mismo locus ha sido asociado a varios componentes del síndrome metabólico y a la diabetes tipo 2. Diversos genes contenidos en esta región han sido estudiados como candidatos para explicar las asociaciones antes descritas. El gen Hylip1 contenido en una región ortóloga del ratón a locus 1q21-23 del humano es causa de hiperlipidemia mixta. Sin embargo, el gen correspondiente en el humano (TXNIP) ha sido secuenciado en casos con HLFC sin encontrar defectos en él. Las evidencias son más sólidas para el gen USF1 localizado a 1.5 Mb de distancia. Pajukanta y colaboradores demostraron ligamiento al locus que contiene a los genes USF1 y del receptor F11 (localizado en linfocitos T, donde regula su migración; participa en las uniones estrechas de las células endoteliales) en familias finlandesas y holandesas. Se identificaron dos regiones del gen USF1 con ligamiento positivo (usf1s1 en el extremo 3’ y usf1s2 en el intron 7). El ligamiento fue significativo en los hombres. Estos resultados fueron replicados por nuestro grupo en 24 familias (20). Tres SNPs (hCV1459766, rs3737787 y rs2073658) están asociados al fenotipo HLFC y a la concentración de triglicéridos (p < 0,05 a < 0,0009). La extensión del locus con ligamiento positivo es menor al reportado por Pajukanta originalmente (14 kb vs. 46kb). El SNP rs3737787, el cual esta localizado en el extremo 3’ UTR del gen USF1 es el marcador que se asocia con mayor consistencia a la HLFC
El producto del gen USF1 es un factor de transcripción que pertenece a la familia zipper hélice-asa-hélice leucina. Estudios en modelos animales (sobre-expresión del gen USF1 humano en ratones) demuestra que USF-1 es un modulador de la respuesta inmune, del metabolismo de lípidos y de carbohidratos. Junto con otro factor de transcripción (USF2) regula la transcripción de cerca de 40 genes. USF1 y USF2 forman un heterodímero, el cual se une a regiones del promotor (Caja-E) e inicia la transcripción de distintos genes tales como el gen de la apoAV, apoC-III, ApoA-II, ApoE, lipasa sensible a hormonas, sintasa de ácidos grasos, acetilCoA carboxilasa, renina, angiotensinógeno, glucocinasa, receptor de glucagon, insulina, ghrelina, la desaturasa de ácidos grasos tipo 3 y la piruvato cinasa hepática. En presencia de insulina, el heterodímero es fosforilado y pierde su capacidad para unirse al promotor. Naukkarinen y col. demostraron que el polimorfismo de nucleótido único rs2073658 (el cual esta asociado a la HLFC y a la concentración de triglicéridos en varias poblacionaes) se asocia a una menor expresión de USF1 en respuesta a la insulina en el tejido muscular y adiposo. Para confirmar la participación de USF1 en la fisiopatología de la HFLC se compararon los patrones de expresión en biopsias de grasa subcutánea de 70 pacientes con HLFC y sus controles (21).

 Conclusiones: 
  HLFC es un modelo de dislipidemia en el que la investigación clínica y bioquímica puede dar mayores beneficios. Por ser una enfermedad oligogénica es factible identificar los genes involucrados con los recursos ahora existentes. Gracias al avance ocurrido en las dos décadas más recientes, se han identificado regiones cromosómicas que determinan la concentración de la apolipoproteína B y se demostró que diferencias en la actividad o concentración de varios factores nucleares (USF1, TCF7L2, HNF4alfa) juegan un papel importante en la fisiopatología de la HLFC. 

Titulo: 

Año:2017
Autor: Melendez Quantil y colaboradores
Tipo de estudio: Tipo revisión sistemática 
La hipercolesterolemia se caracteriza por la acumulación de colesterol en las paredes de los vasos sanguíneos, provocando placas ateroscleróticas que estrechan las arterias y dificultan el flujo de sangre a los tejidos. Este proceso consta de varios pasos, en primer lugar, las partículas de LDL se acumulan en el espacio subendotelial de la pared arterial, que depende en gran medida de la permeabilidad del endotelio. Una vez acumuladas, el estrés oxidativo debido a la presencia de especies reactivas de oxígeno conduce a la oxidación del núcleo lipídico de las LDL. La oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados en LDL libera aldehídos y cetonas, que modifican los residuos de lisina de Apo B-100. La Apo B-100 modificada ya no es reconocida por el receptor de LDL, lo que impide su eliminación de la circulación a través de la vía clásica del receptor de LDL. La presencia de LDL oxidada (oxLDL) en la pared arterial desencadena el reclutamiento de macrófagos en el sitio. Los macrófagos absorben el oxLDL a través de sus receptores carroñeros transformándose en células espumosas. Este proceso promueve la producción y liberación de citocinas por parte de las células endoteliales y del músculo liso y por los macrófagos que potencian aún más la inflamación y el reclutamiento de macrófagos en el sitio. Los macrófagos no pueden procesar la oxLDL y, como resultado, se rompen y depositan más colesterol oxidado en la pared arterial. En consecuencia, se envían más macrófagos a la zona repitiendo el ciclo. A medida que continúa el proceso y se acumulan lípidos adicionales en la íntima, se forma una capa fibrosa, compuesta principalmente de células de músculo liso, que separa la placa aterosclerótica del flujo sanguíneo. En consecuencia, se produce un estrechamiento de la arteria que reduce el flujo sanguíneo y aumenta la presión arterial. Para concluir

Conclusiones: La formulación de medicamentos/productos farmacéuticos más eficientes contra PCSK9, son un tanto mínimo respecto a los efectos adversos, lo cual necesita una identificación adicional de las condiciones y factores que afectan la formación de complejos entre PCSK9 y del mismo receptor de LDL mientras permiten que PCSK9 realice otras funciones

A.    La acumulación de partículas en el plasma (como las lipoproteínas que contienen la apoproteína B que tienen la capacidad de alterar la función del endotelio y depositarse en las placas de ateroma. Las potencialmente aterogénicas, entre las cuales se cuentan quilomicrones, VLDL, IDL, LDL, lipo(a) y remanentes de quilomicrones, todas ellas con apo B. 

Existen dos vías que mantienen las concentraciones de colesterol plasmático, la primera es la vía endógena que es mantenida por biosíntesis por el hígado y la vía exógena que es mantenida por la absorción dietética y por la bilis. 

La captación hepática de los restos  de VLDL es facilitada por la apolipoproteína E (apoE), pero es inhibida por las apolipoproteínas CI, C-II y C-III. ApoB-100 es responsable de la absorción hepática de LDL, en el hígado este, está ligado a su receptor. Cuando hay una mutación a nivel de receptores de LDL se produce la ateroesclerosis.

La ateroesclerosis es un proceso inflamatorio crónico que se produce por la acumulación de lipoproteínas LDL en las arterias, sobre todo en la íntima de las arterias, donde entran las LDL y se oxidan LDL-o provocando que las células endoteliales expresen moléculas que llaman a los monocitos circulantes. 

Después de la activación inflamatoria, las células endoteliales aumentan la expresión de varios tipos de moléculas de adhesión leucocitarias, lo que favorece la adhesión y posterior migración de monocitos y linfocitos T a través de las células endoteliales hacia la pared arterial. 

En las placas de ateroma maduras se puede, identificar 2 regiones diferentes: la cápsula fibrosa, rica en fibras de colágeno y células musculares lisas, y el núcleo, rico en células espumosas, macrófagos y restos celulares necróticos. Los macrófagos se pueden agrupar en un núcleo central formando una placa de ateroma típica, donde pueden sufrir apoptosis dando lugar al «núcleo necrótico» de la lesión aterosclerótica, o pueden liberar MMP, produciendo la degradación de la matriz extracelular y promoviendo la rotura de la placa. Esto permite que la sangre entre en contacto con el factor tisular (TF), una potente proteína procoagulante que también es producida por los macrófagos, lo que induce la aparición de complicaciones trombóticas. Incluso en ausencia de fisuras en la placa, las citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-α) pueden potenciar las propiedades procoagulantes de las células endoteliales y los neutrófilos, y contribuir así a las complicaciones trombóticas de la placa de ateroma.

B.     Concentración insuficiente de partículas (como las lipoproteínas de alta densidad o HDL) que protegen contra el desarrollo de la aterosclerosis. 

Por otra vía, el hígado sintetiza y secreta lipoproteínas de alta densidad (HDL), que dentro de su composición tienen más proteínas y menos lípidos. Estas  intervienen receptando el colesterol de los tejidos extrahepaticos y su movilización hacia el hígado para su metabolización y eventual excreción con los ácidos biliares. Este proceso se conoce como transporte reverso de colesterol. 

https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/39/1/39_b15-00716/_html/-char/en 

Aterogénesis:
La aterogénesis es el resultado de una excesiva acumulación de partículas lipídicas en el plasma y de un proceso de disfunción endotelial que permite un tránsito incrementado de estas partículas desde la luz vascular hacia la íntima arterial, donde procesos de inflamación, oxidación y migración celular dan origen a la placa aterosclerótica y a sus diversas manifestaciones.

Moleculares:  LDL, lipo(a) y remanentes de quilomicrones, Factor de Crecimiento, ROS, colágeno, citocinas, citocina pleiotrópica,O2-, citocinas proinflamatorias, metaloproteinasas (MMP), interferón gamma y TNF-α.
Celulares: Cápsula fibrosa, monocitos, macrófago, célula muscular lisa, células endoteliales, leucocitos y linfocitos T.
Tisulares: Endotelio, capa media e íntima.

 

AÑO: 2013
RESULTADOS:El aumento de los lípidos en sangre o dislipidemias, sobre todo del colesterol y los triglicéridos, es un factor de riesgo de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares. 
CONCLUSIONES: Las dislipidemias son trastornos frecuentes de los lípidos sanguíneos que favorecen la aterosclerosis y sus secuelas, principalmente las cardiopatías isquémicas. Se relacionan con hábitos de vida dañinos como el consumo de dietas hipercalóricas, y escasa actividad física que originan incremento del peso corporal y de adiposidad y aparece con más frecuencia en determinadas enfermedades. Las causas también pueden ser genéticas provocadas por alteraciones del material genético. La hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia, solas o combinadas, representan importantes factores de riesgo de morbilidad y muerte en quienes la padecen, por lo que es un imperativo el tratamiento agresivo de estos trastornos, sea con modificaciones en los estilos de vida o medicamentos hipolipemiantes.

TIPO DE ESTUDIO: Revisión
AÑO: 1994
RESULTADOS: Varias mutaciones en el gen de la LP-lipasa o en el gen de la apo C-II dan como resultado una deficiencia de LP-lipasa. 
CONCLUSIONES: El daño endotelial conduce a la disfunción de las células endoteliales, aumentando los LDL que penetran a través de la pared vascular y se acumulan en la pared del vaso atrapadas por la matriz celular en la íntima. La LDL se modifica y se absorbe a través de los receptores depuradores en los macrófagos, dando como resultado la formación de células espumosas. Las células del músculo liso migran hacia la lesión, donde encapsulan la placa recién formada formando la placa fibrosa.

AÑO: 2020
DISCUSION: Este artículo resume el proceso de la aterosclerosis que implica una serie de secuencias que incluyen la formación e interacción de AGE-RAGE, la activación de la vía de los polioles, la proteína quinasa C y la vía mediada por hexosamina. Todos estos mecanismos pueden conducir al desarrollo de estrés oxidativo que puede agravar aún más la condición. Se están utilizando diferentes intervenciones farmacológicas para tratar la aterosclerosis, sin embargo, estas pueden estar asociadas con efectos secundarios leves a graves. El proceso de formación de lesiones ateroscleróticas. 
(I) lesión de las células endoteliales vasculares debido al estrés oxidativo que expresa adhesión de moléculas y liberación de quimioquinas y citoquinas.
(II) las quimiocinas atraen monocitos de la circulación al sitio lesionado, y luego, los monocitos se adhieren al endotelio con moléculas de adhesión.
(III) la penetración de monocitos al espacio subendotelial da como resultado
macrófagos que pueden liberar citoquinas. Cuando los niveles de LDL son elevados, infiltran el espacio subendotelial y se retienen en la íntima.
(IV) los macrófagos captan y también acumulan la forma oxidada de LDL, lo que da como resultado la formación de células espumosas y la aterogénesis.
(V) lata de lípidos oxidados desencadenar la secreción de factores de crecimiento del endotelio y los músculos lisos vasculares pueden proliferar y producir matriz extracelular activa que también contribuyen a la aterogénesis.
VI) alternativamente, la proliferación de células musculares lisas y la elevación de la matriz extracelular pueden causar engrosamiento y esclerosis de la íntima.

RESUMEN:  
Celulares: células musculares lisas, monocitos, linfocito, celulas endoteliales, macrófago.   
Moleculares: LDL, TNFalfa, NO, especies reactivas de oxigeno, factor de crecimiento.                             
Tisulares: Endotelio y la intima

Tipo de Estudio: Metanálisis
Metodología:Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática de Embase, Web of Science y PubMed para identificar estudios relevantes. Para evaluar la asociación entre la hiperlipidemia y el glaucoma, utilizamos el odds ratio (OR) combinado con un intervalo de confianza (IC) del 95 %. Cuando evaluamos la asociación entre los niveles de lípidos en sangre y los niveles de PIO, se estimó la diferencia media agrupada en la PIO asociada con un aumento de 10 mg/dl en el nivel de lípidos en sangre. La diferencia combinada en la PIO también se estimó entre pacientes con y sin hiperlipidemia. Todos los artículos que evaluaron la correlación entre la hiperlipidemia y el glaucoma, entre los niveles de lípidos en sangre y los niveles de PIO, y entre la hiperlipidemia y la PIO se incluyeron en este metanálisis.
Resultados:Detectamos una marcada asociación entre hiperlipidemia y glaucoma (OR = 1,37; IC 95% = 1,16-1,61), con una importante heterogeneidad entre los estudios. Sin embargo, la hiperlipidemia no se asoció significativamente con el glaucoma en nuestro análisis de solo estudios transversales, estudios que informaron solo sobre pacientes con hipercolesterolemia, estudios que se realizaron solo en América del Norte y Europa, o estudios en los que los pacientes con glaucoma de tensión normal (NTG) se incluyeron sólo en los análisis de subgrupos. Los resultados agrupados mostraron que un aumento de 10 mg/dl en los niveles de triglicéridos en sangre aumentaría la PIO en 0,016 mm Hg (IC del 95 % = 0,009-0,024), con heterogeneidad evidente entre los estudios (P < 0,001; I2 = 92,0 %). Los resultados combinados mostraron que el colesterol total en sangre y el nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) tenían una asociación significativa con la PIO. En comparación con los pacientes sin hiperlipidemia, aquellos con hiperlipidemia tenían una PIO significativamente más alta de 0,51 mm Hg (95 % IC = 0,18-0,83) (P = 0,001 para heterogeneidad; I2 = 81,6 %).
Conclusiones:La evidencia sugiere que la hiperlipidemia se asocia significativamente con un mayor riesgo de glaucoma y que la hiperlipidemia y el aumento de los niveles de lípidos en sangre se asocian con un aumento de la PIO.

Alteración en el gen RLDL: El defecto primario en la cantidad de los receptores o en la calidad de su actividad se traduce en déficit en la captura de colesterol. El déficit en la conformación del RLDL lleva a la dificultad o imposibilidad para tomar el LDL, con la consecuente elevación de los niveles lipídicos.

Alteración en el gen ApoB: La LDL se une al RLDL mediante el ligando, que es la ApoB, la cual puede estar alterada cuando el defecto está en el gen que codifica su expresión.

Alteración en el gen PCSK9: la PCSK9 disminuye la recirculación de los RLDL porque estimula su degradación una vez que ha liberado el LDL en el interior de la célula. La ganancia en función del gen PCSK9 aumentará la destrucción de los receptores, y elevará los niveles de colesterol; por el contrario, la pérdida de función del gen se traducirá en niveles extremadamente bajos de colesterol. 

Alteración en el gen LDLRAP1: Esta proteína permite la unión fácil del receptor con el ligando, la ApoB. La mutación de este gen disminuye la función y dificulta la formación del complejo RLDL-ApoB-LDL, con la elevación de los niveles de LDL como consecuencia.

En la fisiopatología involucran varios mecanismos para la formación de la placa ateromatica, que implica:

- El acumulo de LDL oxidado (mayormente cuando hay disfunción endotelial como en hipertensión y diabetes, o por disminución de HDL, u otros mecanismos), el cual se pega en la matriz extracelular. 

- Activación del sistema inmunológico. 

- Fagocitosis del colesterol LDL oxidado, formación de células espumosas 

- Expresión de muchos componentes como respuesta inmune, fibrosis, apoptosis de células espumosas, etc

 - Formación de placa ateromatica

Celulares: células endoteliales, células musculares lisas, linfocitos T, plaquetas, macrófagos, monocitos.
Moleculares: F. de crecimiento, citocinas, especies reactivas de oxígeno, peróxido de hidrógeno, anión superóxido, radicales OH-, óxido nítrico.
Tisulares: endotelio, media, íntima.
   

 

Tipo de estudio: revisión sistemática 
 Año: 2016
 Resultados:  Una proporción elevada de pacientes con alto riesgo cardiovascular no alcanza los objetivos terapéuticos de c-LDL. Esto se debe al uso inadecuado o insuficiente de los medicamentos para reducir el colesterol por parte de los médicos oa la mala tolerancia o cumplimiento terapéutico de los pacientes. Otra causa es la eficacia insuficiente de los fármacos actuales para reducir el colesterol, incluidas las estatinas y la ezetimiba. Además, los inhibidores de pro proteína convertasa subtilisina kexina tipo 9 son un nuevo medicamento para reducir el colesterol que muestra seguridad y alta eficacia para reducir el c-LDL en numerosos ensayos clínicos ya realizados o en curso, lo que potencialmente permite un control óptimo de la hipercolesterolemia en la mayoría de los pacientes. Los agentes que inhiben la síntesis de apolipoproteína B y la proteína de transferencia microsomal también proporcionan un nuevo potencial para disminuir el colesterol en pacientes con hipercolesterolemia grave y, en particular, en hipercolesterolemia familiar homocigota. Por último, los inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterilo han mostrado efectos potentes sobre c-HDL y c-LDL, aunque aún no se ha demostrado su eficacia en la prevención y seguridad cardiovascular. En este artículo ofrecemos un resumen de las principales características de los agentes terapéuticos para la hipercolesterolemia, recientemente aprobados o en etapa de investigación avanzada. aunque todavía no se ha demostrado su eficacia en la prevención y seguridad cardiovascular

 

hipercolesterolemia familiar homocigota, que es consistente con todas las secuelas clínicas de las mutaciones ARH siendo atribuible a la actividad defectuosa de LDLR. ARH puede estar involucrado en otras vías de receptores, pero no otros fenotipos que indicarían una función defectuosa de otras proteína.

Igualmente, la HL está aumentada en sujetos obesos, favoreciendo la formación de pequeñas HDL por disociación de apoA-I. Dichos remanentes de HDL se eliminan rápidamente por el riñón, lo que explica la reducción de los niveles circulantes de HDL-C en sujetos obesos. Los niveles plasmáticos de proteína derivada de adipocitos llamada adiponectina se reducen en la obesidad y se correlacionan inversamente con la tasa catabólica fraccional de apoA-I y positivamente con los niveles plasmáticos de HDL-C. Finalmente, el tejido adiposo representa un sitio importante para el almacenamiento de colesterol en el cuerpo, y la salida de colesterol mediada por ABCA1 del tejido adiposo, que contribuye significativamente a la formación de pequeñas partículas HDL nacientes, podría verse afectada en sujetos obesos.

https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/pathophysiology-of-dyslipidemia

 

Hasta la fecha, solo se conocen unas pocas mutaciones adicionales de PCSK9.  En el seguimiento de los hallazgos, se realizaron con éxito numerosas investigaciones experimentales en células y animales, dilucidando la función exacta de PCSK9 con respecto al LDL-R. PCSK9 se genera intracelularmente, independientemente de LDL-R y se emite a la superficie celular. Una vez que PCSK9 se ha separado de la superficie, se une directamente al LDL-R libre. Si mediado por la apolipoproteína B100, una molécula de LDL-C se une al receptor, el complejo resultante que incluye PCSK9 se internaliza (endocitosis). A través de rutas de transporte, el endosoma se fusiona con uno o más lisosomas de tal manera que no solo los constituyentes de la molécula de LDL-C se descomponen por completo, sino que también se descompone el LDL-R internalizado. En caso de una elevación genéticamente causada de PCSK9, la concentración de LDL-R en la membrana se reduce significativamente, lo que resulta en un aumento de LDL-C en suero.

 

El síndrome metabólico (SM) es una condición frecuente con asociación importante al desarrollo de diabetes tipo 2 y enfermedad arterial coronaria (EAC). La elevación de triglicéridos (TG) y los valores bajos de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) se asocian con frecuencia y constituyen la dislipidemia de los pacientes con SM. Este perfil lipoproteico anormal es un factor de riesgo mayor para la enfermedad cardiovascular prematura. En esta revisión breve se discuten nuevos datos sobre la estructura y función de las HDL en la dislipidemia del SM. Aunque nuestro conocimiento del vínculo entre el C-HDL y la EAC se inició con la observación de la relación inversa entre los valores de C-HDL y el riesgo de EAC, la información reciente señala una participación importante de la función de las HDL en la patogenia de la aterosclerosis, más allá de los valores de C-HDL. Las partículas de HDL son heterogéneas en estructura, metabolismo intravascular y actividad antiaterogénica. La reducción de C-HDL presente en el SM, frecuentemente se asocia a partículas de HDL con distribución anormal de sus subclases, composición química alterada, reducción en sus propiedades antiinflamatorias y antioxidantes y con menor capacidad para promover el eflujo de colesterol. La deficiencia en el número de partículas y la disminución de su actividad antiaterogénica favorecen la aterosclerosis acelerada. Estos datos justifican el énfasis actual en el C-HDL bajo como un factor de riesgo importante en la prevención y tratamiento de la EAC. Las interrupciones farmacológicas que aumentan los valores de C-HDL también pueden mejorar la calidad y las actividades biológicas de las partículas de HDL. Se investigan actualmente los fibratos, el ácido nicotínico, los inhibidores de la proteína que gastan ésteres de colesterol y las HDL reconstituidas. Los pacientes con SM representan un grupo de alto riesgo que se beneficiarán particularmente con el tratamiento para aumentar el C-HDL.