Comenzó su carrera protagonizando la telenovela canadiense para adolescentes Hillside (1991-1993) y tuvo papeles menores antes de obtener el papel principal en la comedia de situación Two Guys and a Girl entre 1998 y 2001.El mayor éxito comercial de Reynolds se produjo con las películas Deadpool (2016) y Deadpool 2 (2018) de las productoras 20th Century Studios-Marvel Entertainment, en las que interpretó al personaje principal.

Ha dado vida a dos personajes icónicos de la historia del cine: a Rocky Balboa, un desconocido boxeador de Filadelfia que contra todo pronóstico se convierte en campeón, y a John Rambo, un atormentado ex boina verde veterano de la guerra de Vietnam, especializado en guerrilla, supervivencia y combate. La cinta Rocky (1976) se hizo con tres estatuillas del premio Óscar, en la categoría de mejor director, mejor película y mejor montaje.

Sus papeles en cine incluyen producciones como Billy Madison (1995), las comedias deportivas Happy Gilmore (1996) y The Waterboy (1998) y las comedias románticas The Wedding Singer (1998), Big Daddy (1999) y Mr. Deeds (2002). Además, ha aportado la voz en inglés de Drácula en la franquicia de películas animadas Hotel Transylvania.​

Algunas de sus películas, como Jack and Jill, duramente criticada a nivel mundial, le han valido numerosas nominaciones a los Premios Golden Raspberry. Sin embargo, películas de corte dramático como Punch-Drunk Love (2001), Spanglish (2004), Reign Over Me (2007), Funny People (2009), The Meyerowitz Stories (2017), Uncut Gems (2019) y Hustle (2022) han sido aclamadas por la crítica especializada.​

Conocido por la interpretación de Dominic Toretto en la saga cinematográfica The Fast and the Furious y por el papel de Richard B. Riddick en la trilogía Las Crónicas de Riddick, es también productor de las secuelas de ambas franquicias.

Diesel ha protagonizado además películas como xXx y xXx: Return of Xander Cage (2002 y 2017); A Man Apart (2003); The Pacifier (2005); Find me Guilty (2006); y El último cazador de brujas (2015). Su trabajo también incluye la actuación de voz en off en las películas El gigante de hierro (1999), los videojuegos spin-offs de la franquicia Las crónicas de Riddick, y el superhéroe Groot en Guardianes de la Galaxia y otras películas del Universo Cinematográfico de Marvel. También escribió, dirigió, produjo y protagonizó los cortometrajes Multi-Facial (1995), Strays (1997) y Los chinneses (2004).

La interpretación de Salma Hayek de la pintora Frida Kahlo en la película biográfica Frida (2002), que también produjo, la convirtió en la primera actriz mexicana en ser nominada al Premio Óscar a la mejor actriz. En los años siguientes, Salma Hayek se centró más en la producción mientras protagonizaba las películas de acción Érase una vez en México (2003), Después del atardecer (2004) y Bandidas (2006). Logró un mayor éxito comercial con las comedias Somos como niños (2010)