Lo scultore Pompeo Leoni, informato della presenza di manoscritti di Leonardo, li chiese a Orazio Melzi per il re Filippo II;^[4] ottenne la restituzione anche di sette volumi dai Mazenta, ai quali ne rimasero sei. Di questi sei, tre furono da loro donati rispettivamente all'arcivescovo Federico Borromeo, al pittore Ambrogio Figino e a Carlo Emanuele I di Savoia, mentre gli altri tre in seguito furono ottenuti da Pompeo Leoni, che entrò così in possesso di un numero imprecisato di manoscritti e carte.^[5]

Nel 1589 Leoni, impegnato in lavori al monastero dell'Escorial, si trasferì in Spagna.^[6] Qui utilizzò il materiale di Leonardo in suo possesso (probabilmente smembrando anche codici già rilegati) per formare nuove raccolte; sulle pagine vuote di un "gran libro" incollò fogli o disegni ritagliati;^[5] in alcuni casi creò aperture nelle pagine per permettere la visione del retro dei fogli incollati.

Secondo Luca Beltrami nel volume incluse anche alcune riproduzioni e disegni non originali.^[7]

Galeazzo Arconati era legato a Federico Borromeo, suo parente per parte di madre e suo tutore in gioventù.

I fogli sono assemblati senza un ordine preciso e abbracciano un lungo periodo degli studi leonardeschi, il quarantennio dal 1478 al 1519, secondo diversi argomenti tra i quali anatomia, astronomia, botanica, chimica, geografia, matematica, meccanica, disegni di macchine, studi sul volo degli uccelli e progetti d'architettura.

Al suo interno si è sempre affermato esservi collocati 1750 disegni, tutti di mano di Leonardo. In realtà, i disegni erano 1751.

Durante il restauro tutti i disegni furono staccati dai fogli e a pagina 1033 già 370 (antica numerazione 51) venne rimosso un disegno di 21 x 16 cm, attualmente posto sul foglio 1035 recto: sotto al foglio staccato apparvero evidenti tracce di colla, questo a dimostrazione che lì vi era incollato un disegno più piccolo di cui non si aveva avuto notizia. Questo foglio, di cui si erano perse le tracce, sarebbe stato ritrovato nel 2011.