En este periodo sucedió la venta a Estados Unidos del territorio conocido como La Mesilla, con lo cual quedó definida la frontera entre México y Estados Unidos.

Los excesos que se cometieron durante la dictadura de Santa Anna, así como la represión, la desigualdad entre el pueblo mexicano y la alta aristocracia de la dictadura y la venta de La Mesilla, fueron los motivos por los que los partidarios del bando liberal se sublevaron y se levantaron en armas con el Plan de Ayutla.

Dicho plan lo encabezaba Juan Álvarez y en él se desconocía al presidente Santa Anna; adicionalmente, se pidió la instauración de un presidente interino y de un congreso que expidiera una nueva constitución. La respuesta de Santa Anna no se hizo esperar, incendió los pueblos y colgó a los rebeldes. Asimismo, pretendió engañar al enemigo llevando a cabo un plebiscito para definir su situación en el poder, pero en realidad era una estrategia para identificar a sus enemigos.

A pesar de los esfuerzos de Santa Anna por mantenerse en el poder, finalmente fue derrotado y abandonó la capital del país el 9 de agosto de 1855, embarcándose a la Habana, Cuba. Esta sería la última vez que Santa Anna sería presidente e, incluso, que participaría en la política nacional.