El asesinato de Cómodo abrió las puertas a quienes, como Septimio Severo, buscaban acceder a trono. Los fugaces emperadores Pertinax y Didio Juliano cayeron en manos de los pretorianos, y sólo el esposo de Julia Domna consiguió hacerse con el favor de las legiones y liquidar a la guardia pretoriana que había asesinado a sus antecesores. En todo el proceso de lucha por el poder, Julia Domna permaneció al lado de su esposo, viajando con él allí donde el deber le requería. De su unión nacieron dos niños, Caracalla y Geta, sobre los cuales su madre ejerció una poderosa influencia. Julia Domna se llevó con ella a Roma a varias mujeres de su familia, entre ellas su hermana Julia Mesa y sus sobrinas Julia Soemias y Julia Mamea. Este grupo de mujeres logró crear en Roma un influyente círculo de escritores y filósofos en los que los sirios tuvieron un peso fundamental.

Septimio Severo tuvo que desplazarse por el Imperio en numerosas ocasiones para enfrentarse tanto a los usurpadores que se levantaban contra él como contra los pueblos extranjeros que amenazaban las fronteras.Julia Domna siempre estuvo a su lado, lo que le granjeó el respeto del pueblo, que la colmó con todo tipo de honores. Ella, conocedora del poder político que tenía la religión, se hizo identificar con numerosas divinidades, como Deméter, Juno o Cibeles. Julia Domna fue una de las principales responsables de que la corte imperial romana se convirtiera en una corte propia de las monarquías absolutas orientales, cambiando por completo las costumbres áulicas de la Urbe.

Al morir Septimio Severo, Julia Domna trató de mediar entre sus hijos para que compartieran el trono, pero el impetuoso Caracalla acabó por asesinar a Geta, que murió en brazos de su madre, según indican algunas fuentes. Ella, sin embargo, consiguió conservar una buena relación con su hijo mayor, con lo que llegó a ocupar un cargo de regente oficial, tomando muchas de las decisiones de gobierno y logrando que la labor administrativa de Septimio Severo se completara. El carácter despótico de Caracalla permaneció inalterable, lo que llevó a un grupo de pretorianos a asesinarle. Julia Domna, ya anciana, sólo sobrevivió unas semanas a la muerte de su hijo mayor. Tras su desaparición, el resto de las mujeres de la familia imperial, con Julia Mesa y Julia Mamea a la cabeza, habían aprendido el estilo de gobernar de la matriarca, y lograron conservar su influencia sobre los siguientes emperadores hasta la caída en desgracia de toda la dinastía.