Es una historia contemporánea de aventuras y amor adolescente, narrada en primera persona por su protagonista, el joven Quentin “Q” Jacobsen, que describe su relación con Margo Roth Spiegelman, una chica rodeada de misterios y de la que había sido amigo cuando era un niño; pero poco a poco se habían dejado de hablar hasta que se convirtieron en dos desconocidos que nunca interactuaban.

Quentin vivió así hasta una noche en la que Margo se aparece en su ventana durante el final del último año en el instituto. Esa noche ella entra al cuarto por la ventana de Quentin y le pide las llaves de su coche para llevar a cabo una venganza, ya que, según lo que dijo, su novio la engañaba.

Quentin decide acompañarla en esa noche de aventuras, en la que Margo realiza su venganza y le muestra a Quentin el misterio de las “Ciudades de Papel”. Hablaron acerca de lo que ella creía era una ciudad de papel y de lo que ocurría en ella, en donde ella pensaba que todos o muchos le querían hacer daño o se lo harían a cualquier otra persona; por esa razón ella deseaba una venganza. Sin embargo, luego de aquella noche, Margo desaparece y comienza a ser buscada por sus amigos, pero principalmente por Quentin, luego de que un detective reportara su desaparición.

Comienza una intensa búsqueda con la ayuda de Lacey, amiga de Margo, y el resto de los dos mejores amigos de Quentin, siguiendo unas misteriosas pistas que dejó Margo para ser encontrada. Toda una historia misteriosa, en donde el nudo principal es la desaparición de la chica a la que le encantan los misterios, y sabiendo que no era la primera vez que desaparecía.

Quentin queda convencido de que Margo le ha dejado pistas, y comienza a descifrarlas una a una. La última de ellas conduce a una “Cuidad de Papel” en Nueva York, llamada Agloe.

Finalmente, Quentin y sus amigos encuentran a Margo en un granero. Sin embargo, nada de lo que creyó Quentin sobre las razones de la desaparición de ella resultó verdadero, tampoco fueron verdaderos sus sentimientos, aún cuando el final queda a interpretación del lector, para que el mismo le dé el sentido que desee, según criterio propio

Quentin “Q” Jacobsen: Protagonista y narrador de la historia, siempre enamorado de Margo desde que era un niño.

Margo Roth Spiegelman: Joven misteriosa, que no hablaba con Quentin desde cuando era muy niña y que de pronto, una noche, vuelve a aparecer en su vida.

Además existen algunos personajes secundarios entre los que destacan:

Benners Starling: “Ben” el mejor amigo de Quentin.

Marcus Lincoln: El amigo de Quentin que es estudioso de las computadoras e Internet, y cuyo sobrenombre es “Radar”, además de ser quien ayuda a Quentin a encontrar a Margo.

Lacey Pemberton: “Lace”, la mejor amiga de Margo, ayuda a Quentin a buscar a Margo una vez desaparecida.

Connie Jacobsen: Psicóloga. También es la madre de Quentin.

Tom Jacobsen: Padre de Quentin, también de profesión psicólogo.