Esta nueva situación le otorgaba a Colón no solo las embarcaciones para el largo viaje, sino también el equipamiento requerido. Adicionalmente, los títulos que le darían alto rango, algo que quizás no contaba con el apoyo de la mayoría de los españoles.

Con una tripulación aproximada de 90 marineros, sobre las calaveras La Pinta, La Niña y La Santa María, partieron en consonancia a lo establecido por el documento de provisión real. En primera instancia la expedición iba con rumbo a las islas Canarias. Allí, se hicieron algunas reparaciones y se cargaron con nuevos suministros para el viaje.

Se extendió hasta 1.496. Con este viaje Colón pretendía ratificar el dominio español en el continente recién descubierto. Se descubrieron las pequeñas Antillas (Dominica y Guadalupe), Puerto Rico (San Juan Bautista), entre otras.  Se fundó La Isabela, luego pasó por Cuba y descubrió Jamaica. El 11 de junio de 1.496 retornó a España, llegando a Cádiz.

Esta travesía estuvo en la línea del tiempo del descubrimiento de América unos dos años (1.498-1500) y la isla Trinidad fue la primera en descubrir. Durante ese viaje llegó a tierras venezolanas, específicamente la desembocadura del Orinoco (golfo de Paria). Luego exploró la Asunción (Margarita), Cubagua y Coche. Regresó a España el 25 de noviembre de 1500.

Con una serie de inconvenientes como resultado de su tercer viaje, Colón emprendió este cuarto y último viaje de recorrido en el continente americano. En él logró explorar las islas pertenecientes a Centroamérica. Debido a los contratiempos, naufragó en Jamaica y regresó a España en el año 1.504.