Descendiente de padre italiano y madre albanesa.

Obtuvo la licenciatura en la Universidad de La Plata, en Física y Matemáticas. En 1938 se doctoró, tras lo que partió hacia París, donde comenzó a trabajar en los laboratorios Joliot-Curie. Allí conoció el surrealismo, por el que estuvo muy influenciado. En 1940 volvió a su país para trabajar como profesor de la Universidad Nacional de Buenos Aires.
Considerado como uno de los grandes de la literatura latinoamericana no solo por sus novelas, sino también por su amplia obra ensayística sobre la condición humana. Comenzó su actividad literaria y su amistad con el Grupo Sur, donde conoció a Victoria Ocampo y a Jorge Luis Borges, con quien mantuvo siempre una relación conflictiva pero que dio origen, en 1976, a un hermoso libro titulado Diálogos con Jorge Luis Borges.
En 1945 aparecieron publicados unos artículos en el periódico La Nación en los que el régimen de Juan Domingo Perón era atacado, por lo que se vio forzado a abandonar la enseñanza. Pasó inactivo todo un año, tiempo que dedicó a escribir el libro Uno y el universo (1945), una colección de artículos políticos, filosóficos en los que censuraba la moral neutral de la ciencia heredada del siglo XIX.
Esta desconfianza en la ciencia le hizo investigar las posibilidades que ofrecería la literatura para analizar problemas existenciales, por lo que así surgió la novela El túnel (1948) en la que describe una historia de amor y muerte. Sobre héroes y tumbas (1961), le dio fama internacional. Tras ésta apareció Abaddón y el exterminador (1974) de corte autobiográfico más acusado, con una estructura narrativa aparentemente fragmentaria, y de argumento apocalíptico en el cual las potencias maléficas rigen el universo y es inútil la resistencia.
Otras obras suyas son: El otro rostro del peronismo, El caso Sábato, Torturas y libertad de prensa, Carta abierta al general Aramburu (1956), La cultura en la encrucijada nacional (1976).

La voz se dirigía al marido, pero los ojos estaban fijos en el cuñado. Este parpadeó y no dijo nada, pero José Claudio contestó: “Todavía no. Esperá un ratito. Antes quiero fumar un cigarrillo.” Ahora sí ella miró a José Claudio y pensó, por milésima vez, que aquellos ojos no parecían de ciego.
En este preciso momento de la obra José Claudio se da cuenta porque Mariana mira a Roberto con cierta atracción porque en vez de mirarlo a él estaba totalmente perdida mirando y pensando en lo que podía tener con Roberto que podría volver a tener lo que alguna vez José Claudio le dio pero que ahora ya se había perdido y que probablemente nunca lo volvería a recibir.
También se puede observar que José Claudio guarda total e inhumano silencio mostrando la sabiduría que lo caracterizaba y esto se refiere a que queda en shock por ver a la persona que eligió para casarse estaba empezando a enamorarse de su hermano (cuñado)