As alterações cerebrais características da DA são as placas senis (ou neuríticas) e os emaranhados neurofibrilares, acontece que as placas senis resultam do metabolismo anormal da proteína precursora do amilóide (APP), conduzindo à formação de agregados do peptídeo b-amilóide, já os emaranhados neurofibrilares formam-se a partir do colapso do citoesqueleto neuronal, decorrente da hiperfosforilação da proteína tau. Estas alterações ocorrem, desde o início da doença, em estruturas do lobo temporal medial, incluindo o hipocampo e o giro para-hipocampal, consideradas estruturas essenciais para os processos de memória. Admite-se que anos antes do início da demência já ocorra deposição de peptídeos b-amilóide e seu respectivo acúmulo nas porções mediais dos lobos temporais, comprometendo a neurotransmissão colinérgica. Portanto, paralelamente à progressão do processo patogênico, ocorre a conversão do comprometimento cognitivo leve para os estágios iniciais da demência. Na demência moderada e avançada, intensificam-se as perdas neuronais e surgem disfunções sinápticas e neuroquímicas, afetando, sobretudo, os sistemas colinérgico, serotonérgico e glutamatérgico. 

A terapia da DA envolve estratégias farmacológicas e intervenções psicossociais para o paciente e seus familiares. No campo do tratamento farmacológico, inúmeras substâncias psicoativas têm sido propostas para preservar ou restabelecer a cognição, o comportamento e as habilidades funcionais do paciente com demência. Contudo, os efeitos das drogas hoje aprovadas para o tratamento da DA limitam-se ao retardo na evolução natural da doença, permitindo apenas uma melhora temporária do estado funcional do paciente.

Os inibidores das colinesterases (I-ChE) são as principais drogas hoje utilizadas para o tratamento específico da DA. Seu uso baseia-se no pressuposto déficit colinérgico que ocorre na doença, e visa o aumento da disponibilidade sináptica de acetilcolina, através da inibição das suas principais enzimas catalíticas, a acetil e a butirilcolinesterase. Os I-ChE podem ser classificados com base na reversibilidade e duração da inibição das colinesterases, tacrina, galantamina e donepezil são inibidores reversíveis da acetilcolinesterase, respectivamente de duração curta, intermediária e longa. A inibição da enzima tem duração intermediária para o inibidor pseudo-irreversível (ou lentamente reversível) rivastigmina, e longa para o inibidor irreversível metrifonato. Os inibidores das colinesterases de segunda geração (donepezil, rivastigmina, galantamina) apresentam propriedades farmacológicas semelhantes, muito embora algumas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas os diferenciam entre si.

Memantina 

O uso da memantina na DA justifica-se pelos seus efeitos sobre a neurotransmissão glutamatérgica que, assim como a colinérgica, encontra-se alterada nessa doença. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório cerebral, particularmente em regiões associadas às funções cognitivas e à memória, tais como o córtex temporal e o hipocampo. As regiões corticais e subcorticais que contêm neurônios e receptores glutamatérgicos sofrem perdas estruturais e funcionais na evolução da DA. A memantina é um antagonista não-competitivo de receptores NMDA, permitindo sua ativação fisiológica durante os processos de formação da memória, porém bloqueando a abertura dos canais e sua ativação patológica. Essa propriedade deve-se aos efeitos rápidos, voltagemdependentes, das interações da memantina com os receptores NMDA. Em condições fisiológicas, a memantina exerce ação semelhante aos íons magnésio. A memantina bloqueia os receptores NMDA no estado de repouso, sendo deslocado de seu sítio de ligação em condições de ativação fisiológica, em contrapartida, não se desprende do receptor na vigência de ativação patológica. Essas propriedades conferem à memantina uma ação neuroprotetora contra a ativação excitotóxica de receptores de glutamato. 

A absorção da memantina no trato gastrointestinal leva ao pico de disponibilidade sérica entre três e oito horas, além disso, sua eliminação é fundamentalmente renal, não interferindo com enzimas do citocromo P450. A co-administração da memantina e I-ChE é possível, com baixíssimos riscos de interações medicamentosas. 

Inúmeros estudos apresentaram evidências de que o estresse oxidativo, através da formação de radicais livres de oxigênio, pode contribuir para a patogenia da DA, o que justificaria o emprego de substâncias antioxidantes. Desse modo, a vitamina E em doses altas e a selegilina têm sido empregadas como adjuvantes do tratamento da DA. Embora não proporcionam melhora objetiva da cognição, podem retardar a evolução natural da doença, exercendo um suposto efeito neuroprotetor. 

Estrógenos 

A terapia de reposição estrogênica foi proposta como ação preventiva da DA, com base nos mecanismos neuroprotetores demonstrados in vitro e em modelos animais. Os estrógenos exercem efeitos cerebrais mediante a transdução de sinais a partir de diferentes receptores da superfície neuronal, ativando fatores de crescimento, promovendo a liberação de neurotransmissores e aumentando o fluxo sanguíneo cerebral. 

Antiinflamatórios não-hormonais (AINH) 

Fenômenos inflamatórios ocorrem secundariamente ao longo da maturação e nas adjacências das placas senis, como parte da cascata do b-amilóide. Ocorre acúmulo de células microgliais ao redor das placas, reações de fase aguda mediadas por citocinas locais e ativação da cascata de complemento. Assim, é aceitável supor que os antiinflamatórios possam também exercer efeito neuroprotetor, modificando a patogênese e, assim, o risco de DA. 

Estatinas 

Estudos derivados das ciências básicas demonstraram uma interdependência entre o metabolismo do colesterol, o genótipo da apolipoproteína E, e a via metabólica do b-amilóide, com implicações sobre a patogenia da DA. Alguns estudos clínicos sugeriram menor risco de DA em pessoas que utilizam estatinas com a finalidade de reduzir seus níveis séricos de colesterol. 

Ginkgo-biloba 

O extrato de Ginkgo biloba, EGb761, contém glicosídeos de ginkgoflavonas e terpenóides, cuja ação combinada promove o aumento do suprimento sanguíneo cerebral por vasodilatação e redução da viscosidade do sangue, além de reduzir a densidade de radicais livres de oxigênio nos tecidos nervosos. Estudos demonstraram que o EGb761 exerce ação preventiva sobre a neurotoxicidade pelo b-amilóide, além de inibir vias apoptóticas e proteger os tecidos nervosos contra lesão oxidativa. 

Fator de crescimento neuronal 

Os neurônios dos núcleos colinérgicos do prosencéfalo basal são sensíveis à ação do fator de crescimento neuronal (NGF), sendo este último proposto como estratégia de tratamento para a DA. Em nível experimental, administração intraventricular de NGF em três pacientes com DA resultou em melhora nos padrões de fluxo cerebral sanguíneo e metabolismo de glicose, além de aumento dose-dependente da taxa de ocupação de receptores nicotínicos.

Terapêuticas antiamilóide 

As terapêuticas antiamilóide têm como pressuposto teórico a hipótese da cascata do amilóide. Nesse modelo, o acúmulo de b-amilóide é um evento precoce e obrigatório na patogênese da DA. Os fármacos com propriedades antiamilóide, ainda em experimentação, podem ser agrupados em três categorias: inibidores da fibrilogênese, inibidores da formação, e promotores da depuração do b-amilóide. Essas substâncias têm em comum a propriedade de reduzir a transformação de formas solúveis do b-amilóide em polímeros b-pregueados insolúveis. 

O clioquinol (iodocloro-hidroxiquina) é um quelante de cobre, ferro e zinco e representa uma abordagem com potencial terapêutico na DA. Existem evidências de que as interações entre o peptídeo b-amilóide e o cobre, o ferro e o zinco estão associados à formação e maturação de placas senis, na fisiopatologia da DA. Alterações da homeostase do cobre, ferro e zinco foram identificadas na DA, sendo que o manuseio inadequado desses metais facilita a deposição e agregação de partículas b-amilóide e a neurotoxicidade decorrente deste processo. Portanto, agentes quelantes de metais, como o clioquinol, oferecem potencial terapêutico, como modificador da patogenia da DA. 

Os inibidores das secretases bloqueiam a ação de enzimas proteolíticas envolvidas na clivagem amiloidogênica da proteína precursora do amilóide (APP), reduzindo assim a formação do b-amilóide. 

Imunoterapia da DA 

As pesquisas sobre imunoterapia para Alzheimer começaram com Schenk et al. (1999), que demonstraram em camundongos transgênicos que anticorpos contra β-amiloide (Aβ-42) poderiam reduzir as placas amiloides no cérebro. A imunização precoce preveniu o acúmulo dessas placas, enquanto a imunização tardia reduziu as alterações neuropatológicas.

Estudos subsequentes confirmaram que a imunização com Aβ-42 também melhorava o desempenho cognitivo em camundongos. Com esses resultados, foi iniciado o primeiro ensaio clínico humano com a vacina AN1792, contendo Aβ-42 e o adjuvante QS-21.

Estudos posteriores (Gilman et al., 2004) mostraram que apenas 20% dos pacientes desenvolveram resposta imunológica eficaz, com redução da proteína tau no líquor, mas sem impacto cognitivo. Exames de neuroimagem revelaram atrofia hipocampal e alargamento ventricular em pacientes responsivos, possivelmente devido à remoção do Aβ. Achados neuropatológicos confirmaram que a imunização eliminava placas amiloides, mas levava a inflamação cerebral. A meningoencefalite foi atribuída à resposta imunológica celular, não humoral. Estudos indicaram que a reatividade das células T contra Aβ aumenta com a idade, o que pode ter impacto no desenvolvimento de vacinas futuras.

Para reduzir os efeitos adversos da ativação imunológica, novas abordagens focam na imunização passiva com anticorpos monoclonais anti-Aβ, como o AAB-001, desenvolvido pela Élan/Wyeth. Essa estratégia pode oferecer benefícios sem os riscos inflamatórios da imunização ativa.

https://www.e-publicacoes.uerj.br/revistahupe/article/download/9284/7190/32339

https://www.revista.faculdadeitop.edu.br/index.php/revista/article/download/408/349

https://www.ufrgs.br/farmacologica/2023/12/05/farmacologia-da-doenca-de-alzheimer-avancos-recentes-e-limitacoes/