La mayoría de estas funciones se relacionan con sus propiedades redox: el ácido ascórbico es el principal antioxidante hidrosoluble en plasma y tejidos. Trabaja junto con los tocoferoles (vitamina E), el glutatión reducido y otros compuestos para proteger las células del daño oxidativo. También participa en el reciclaje redox del α-tocoferol (vitamina E) y mejora la absorción de hierro no hemo de la dieta.

Asimismo, contribuye a mantener metales unidos a enzimas en los estados de oxidación apropiados para funciones enzimáticas esenciales, como la síntesis de colágeno, carnitina y norepinefrina. La disfunción en estas actividades explica la fisiopatología de la deficiencia de vitamina C (escorbuto).

La hipovitaminosis C afecta a entre el 5% y el 15% de la población mundial, y su prevalencia puede ser mayor en países industrializados. También se han atribuido al ácido ascórbico efectos benéficos en la reducción de hipertensión, aterogénesis, complicaciones diabéticas, resfriados, infecciones y carcinogénesis, aunque la evidencia empírica aún es incompleta para muchos de estos efectos.

• El término vitamina C describe todos los compuestos que exhiben la actividad biológica del ácido ascórbico (ácido L-ascórbico o 2,3-didehidro-L-treo-hexano-1,4-lactona).

• También existe en forma oxidada como ácido L-deshidroascórbico.

• Su actividad biológica depende de que la lactona de 6 carbonos tenga una estructura 2,3-enediol.

Química

• El ácido ascórbico es un ácido dibásico (pKa: 4.1 y 11.8); ambos grupos hidroxilos enólicos pueden disociarse.

• Forma sales importantes, como las de sodio y calcio, cuyas soluciones acuosas son fuertemente ácidas.

• Es un agente reductor fuerte: se oxida a ácido deshidroascórbico pasando por el radical intermedio semideshidroascórbico.

• Este sistema redox reversible (ácido ascórbico ↔ radical semideshidroascórbico ↔ ácido deshidroascórbico) lo convierte en un neutralizador eficaz de radicales libres como el oxígeno singlete.

• Reduce hierro férrico (Fe³⁺) a ferroso (Fe²⁺) y otros metales, además del radical superóxido.

• A pH fisiológico, existe principalmente como monoanión ascórbico; el ácido deshidroascórbico no está ionizado, es más hidrofóbico y penetra mejor las membranas.

• El ácido deshidroascórbico es inestable en solución acuosa, donde se degrada por apertura del anillo para formar ácido 2,3-dioxo-L-gulónico.

• Reacciona con varios aminoácidos formando productos de color marrón, contribuyendo al deterioro de alimentos.

Biopotencia

• Se han sintetizado varios análogos del ácido ascórbico. Algunos (p. ej., ácido 6-desoxi-L-ascórbico) tienen actividad biológica, mientras que otros no (p. ej., ácido D-isoascórbico).

• Algunos ésteres del ácido ascórbico tienen buena actividad biológica in vivo, como ascorbilo-6-palmitato o ascorbato-2-monofosfato.

• Su actividad vitamínica varía entre especies.

Fuentes

Biosíntesis del ácido ascórbico

• La mayoría de animales superiores y plantas verdes pueden sintetizarlo desde la glucosa mediante la vía del ácido glucurónico.

• En humanos, otros primates, cobayos, murciélagos, algunos peces y aves, se ha perdido esta capacidad debido a mutaciones en la enzima L-gulonolactona oxidasa, haciendo del ácido ascórbico una vitamina esencial.

• No hay evidencia de que el microbioma intestinal lo sintetice.

Distribución en alimentos

• Se encuentra ampliamente distribuido en plantas y animales, principalmente como ácido ascórbico (80–90%) y también como ácido deshidroascórbico.

• Las frutas, vegetales y vísceras (como hígado y riñón) son las mejores fuentes; las carnes musculares contienen poco.

• Las plantas lo sintetizan a partir de carbohidratos, acumulando altos niveles en hojas de té, guayaba, escaramujos y algunas bayas.

• Los cítricos son fuentes prácticas por consumirse crudos.

• Se añade a alimentos procesados para prolongar su vida útil. El análogo eritórbico, sin actividad vitamínica, también se usa como conservante y puede causar falsos positivos en análisis.

Estabilidad en alimentos

• El contenido de vitamina C disminuye drásticamente durante el almacenamiento y cocción.

• La oxidación del ácido ascórbico a su forma deshidroascórbica (que luego se degrada) es acelerada por oxígeno, trazas metálicas, calor y pH neutro o alcalino.

• Las pérdidas son mayores con métodos como la ebullición (ej., las papas pueden perder hasta 40%).

• Métodos rápidos de cocción pueden preservar mejor la vitamina al inactivar oxidazas, y los medios ácidos estabilizan el ácido deshidroascórbico.

Biodisponibilidad

• En la mayoría de los alimentos, la vitamina C tiene una actividad biológica comparable al ácido ascórbico purificado.

• Dosis hasta 200 mg se absorben casi completamente; dosis de 1000 mg tienen solo un 50% de eficiencia.

• El ácido deshidroascórbico absorbido puede convertirse metabólicamente en ácido ascórbico, por lo que ambas formas son activas.

• Derivados sintéticos más estables (p. ej., ascorbato polifosfato) se usan en suplementos, especialmente en peces, y se convierten eficazmente en ácido ascórbico.

• Las especies que pueden sintetizar ácido ascórbico no tienen mecanismos activos para su absorción intestinal; lo absorben solo por difusión pasiva.

• Las especies que no pueden sintetizarlo (como humanos y cobayos) lo absorben por mecanismos pasivos y activos:

  • La difusión pasiva es importante a dosis altas.

  • A dosis bajas, la absorción ocurre principalmente mediante mecanismos activos saturables, mediados por transportadores.

• La eficiencia de absorción de dosis fisiológicas (≤180 mg/día en adultos humanos) es alta: 80–90%, pero disminuye considerablemente con dosis mayores a 1 g.

Mecanismos activos

• Formas reducidas y oxidadas del ácido ascórbico se absorben por mecanismos diferentes:

a) Ácido ascórbico (forma reducida):

• Se absorbe mediante transportadores de vitamina C dependientes de sodio (SVCTs).

  • SVCT1 es el principal isoforma expresada en el epitelio intestinal (en el borde en cepillo), y su transporte es electrógeno (requiere 2 Na⁺ por cada molécula de ácido ascórbico).

  • SVCT1 es inhibido por aspirina.

  • Su eliminación genética no impide la absorción, lo que sugiere mecanismos alternativos.

  • Un variante genética se ha asociado a mayor susceptibilidad a la enfermedad de Crohn.

b) Ácido deshidroascórbico (forma oxidada):

• Se absorbe por transportadores de glucosa (GLUTs), como GLUT1.

• La absorción es 10 a 20 veces más rápida que la del ácido ascórbico.

• Una vez dentro de la célula, el ácido deshidroascórbico es rápidamente reducido a ácido ascórbico.

Eflujo hacia la circulación portal

El ácido ascórbico puede salir de la célula epitelial intestinal hacia la sangre por:

• Transporte facilitado por SVCT2.

• Canales aniónicos sensibles a volumen o calcio.

• Intercambio glutamato–ascorbato.

• Exocitosis de vesículas que contienen ascorbato y hemicanales de uniones GAP.

Transporte en plasma

• En plasma, la vitamina C se transporta principalmente (80–90%) como ascorbato, y pequeñas cantidades como ácido deshidroascórbico.

• Los niveles plasmáticos muestran una relación sigmoidea con la ingesta de vitamina C.

• La saturación se alcanza con ingestas de 1000 mg/día o más.

• Los niveles normales en humanos saludables son de 30–70 μM, y tienden a ser más bajos en personas con mayor adiposidad (posiblemente por dietas menos ricas en frutas y vegetales).

Captación celular

• La captación de vitamina C por las células sigue los mismos mecanismos que la absorción intestinal.

• La difusión simple es insignificante debido a la carga del ascorbato y la naturaleza hidrofóbica del ácido deshidroascórbico.

• Aun así, las células acumulan niveles de vitamina C de 5 a 100 veces mayores que el plasma, saturándose con ingestas de aproximadamente 100 mg/día.

a) Ácido ascórbico:

• Captado por SVCT1 (epitelio intestinal, hígado, riñón) y SVCT2 (cerebro, pulmón, corazón, ojo, placenta, tejidos neuroendocrinos y endoteliales).

• SVCT2 se regula al alza bajo estrés oxidativo.

• La eliminación genética de SVCT2 produce muerte fetal por deficiente transporte placentario de vitamina C.

• Ambos transportadores son regulados por glucosilación y fosforilación por PKC.

• Su expresión se reduce cuando hay altos niveles intracelulares de ascorbato.

• SVCT1 regula la homeostasis sistémica; SVCT2 protege tejidos metabólicamente activos del estrés oxidativo.

b) Ácido deshidroascórbico:

• Captado por transportadores GLUT:

  • GLUT1 (ubicuamente), GLUT3 (cerebro), GLUT4 (tejido adiposo, corazón, músculo esquelético).

  • Estos transportadores tienen afinidades similares por glucosa y ácido deshidroascórbico, por lo que la hiperglucemia inhibe la captación de vitamina C oxidada.

  • Esto puede explicar por qué los diabéticos presentan altos niveles plasmáticos de ácido deshidroascórbico.

Distribución tisular

• Todos los tejidos acumulan vitamina C, incluso aquellos sin enzimas dependientes de esta.

• Algunos leucocitos alcanzan concentraciones milimolares.

• El estrés reduce los niveles tisulares.

• La glándula suprarrenal es especialmente rica en vitamina C (72–168 mg/100 g en bovinos).

• En el cerebro, se concentra en regiones ricas en catecolaminas.

• También se encuentra en grandes cantidades en el ojo, donde protege grupos sulfhidrilo proteicos.

• En leucocitos, las concentraciones llegan a un máximo con 2 g/día.

• No hay reservas estables; el exceso se excreta rápidamente.

• El pool corporal total en humanos saturados se estima entre 1.5 y 5 g, principalmente en hígado y músculos.

Como antioxidante

• El ácido ascórbico dona electrones fácilmente y puede actuar como un sistema redox bioquímico.

• Reacciona con radicales libres como superóxido (O₂⁻), hidroxilo (OH•), peroxilo (ROO•), y especies reactivas de nitrógeno como NO₂•.

• Puede regenerar vitamina E (al reducir el radical tocoferilo), proteger al glutatión y detener reacciones de peroxidación lipídica.

• Su eficiencia como antioxidante es alta a concentraciones fisiológicas (20–90 μM), y más eficiente a concentraciones moderadas que altas.

• Fumadores tienen un 40% mayor recambio de ascorbato.

Antioxidante celular

• Es el antioxidante hidrosoluble más eficaz en plasma, fluidos intersticiales y fases solubles celulares.

• Protege frente a radicales provenientes de neutrófilos activados, humo de cigarrillo y daño oxidativo extracelular.

Protección contra la peroxidación lipídica

• Protege a la vitamina E en la LDL, previniendo la oxidación de lípidos poliinsaturados en el colesterol.

Protección contra la oxidación proteica y del ADN

• Puede prevenir la formación de productos carbonilos en proteínas y protege el ADN contra daños oxidativos como 8-hidroxi-2’-desoxiguanosina, reduciendo el riesgo de mutaciones y cáncer.

Óxido nítrico

• Protege al NO de su oxidación, promoviendo su efecto vasodilatador y disminuyendo la presión arterial.

Mejora la utilización del hierro

• Reduce el hierro férrico (Fe³⁺) a ferroso (Fe²⁺), formando quelatos solubles en intestino y facilitando su absorción.

• Contrarresta el efecto antagonista de fitatos, polifenoles y calcio.

Interacción con otros minerales

• Reduce toxicidad de metales como selenio, cobre, níquel, plomo, vanadio y cadmio.

• Mejora la utilización de cobre en la síntesis de cuproproteínas y eleva niveles tisulares de manganeso.

Función pulmonar

• Protege los pulmones, expuestos a altas concentraciones de oxígeno y gases tóxicos.

• Se observa menor concentración de ascorbato en asmáticos y pacientes con síndrome de dificultad respiratoria.

Función neurológica

• El cerebro y médula espinal tienen altos niveles de ascorbato (100–500 μM).

• Sus niveles se asocian con mejor función cognitiva y memoria.

• Mejora los puntajes psiquiátricos en esquizofrenia.

Prevención de cataratas

• Las cataratas se asocian al estrés oxidativo; el ascorbato protege el cristalino.

• Al menos 10 estudios cohortes han mostrado menor riesgo de cataratas con alta ingesta de vitamina C.

• Un ensayo mostró una reducción del 64% en incidencia con niveles séricos >49 μM.

Prevención de la diabetes

• Los diabéticos suelen tener bajos niveles de ascorbato.

• Suplementación reduce la glucosilación de proteínas plasmáticas, sorbitol en eritrocitos y excreción urinaria de albúmina.

a) Ácido ascórbico en leucocitos (glóbulos blancos)

• Los leucocitos contienen una fracción sustancial del ácido ascórbico presente en la sangre.

• Son los más útiles para fines diagnósticos porque sus concentraciones reflejan tanto la ingesta dietética como los niveles tisulares de la vitamina.

• Los niveles de ácido ascórbico en leucocitos aumentan directamente con la ingesta de vitamina C, alcanzando una meseta con dosis de aproximadamente 2 g/día.

• Otras células sanguíneas también elevan su contenido de ácido ascórbico con el aumento de la dosis, aunque alcanzan una meseta a niveles más bajos (en orden descendente: linfocitos, plaquetas, monocitos y neutrófilos).

• Se requiere una preparación cuidadosa de la muestra para asegurar el análisis uniforme de una población celular específica.

b) Ácido ascórbico en plasma o suero

• Estas muestras son más fáciles de preparar que las de leucocitos.

• Una concentración plasmática de ~60 μM indica saturación tisular, lo cual requiere ingestas regulares de ~100 mg/día.

• Ingestas mayores generan concentraciones elevadas en los líquidos extracelulares.

c) Evaluación dietética

• No se recomienda para evaluar el estado de vitamina C, especialmente en individuos.

• Esto se debe a los errores en las metodologías de recordatorio de frecuencia o cantidad de alimentos, así como a las pérdidas de vitamina C durante el almacenamiento, procesamiento y cocción de los alimentos.

• Fumar: incluso la exposición pasiva al humo del tabaco puede reducir las concentraciones plasmáticas de ácido ascórbico.

• Genotipo de Glutatión-S-transferasa (GST):

  • Las personas con el genotipo nulo de GST tienen mayor riesgo de deficiencia clínica, especialmente si su ingesta no alcanza la Ingesta Diaria Recomendada (IDR).

A. Deficiencia de vitamina C

Determinantes de riesgo

• La deficiencia puede deberse a baja ingesta dietética o a condiciones que aumentan las demandas metabólicas de vitamina C, como:

  • Tabaquismo

  • Estrés físico o ambiental

  • Enfermedades crónicas

  • Diabetes

Signos generales de deficiencia

• En individuos que no pueden sintetizar vitamina C, una deficiencia aguda se manifiesta como escorbuto, caracterizado por:

  • Cicatrización lenta de heridas (por disminución en la síntesis de colágeno)

  • Mayor susceptibilidad a infecciones

Signos en humanos

• El escorbuto clásico aparece tras 60–90 días sin consumir vitamina C, aunque algunos síntomas pueden surgir a los 30 días.

• Aparece cuando el pool corporal total baja de ~1500 mg a menos de 300 mg.

• Niveles plasmáticos <0.25 mg/dL (normal: 0.8–1.4 mg/dL).

• Afecta principalmente tejidos mesenquimatosos.

• Consecuencias:

  • Hemorragias (en piel, encías, órganos internos, músculos)

  • Edema

  • Cicatrización deficiente

  • Debilitamiento óseo, cartílago, dientes y tejido conectivo

  • Encías inflamadas y sangrantes, con posible pérdida de dientes

  • Letargo, fatiga, dolores reumáticos, atrofia muscular

  • Petequias perifoliculares y equimosis

  • Alteraciones psicológicas: histeria, hipocondría, depresión

• La dosis mínima para prevenir signos clínicos es ≤10 mg/día.

• En niños:

  • Escorbuto infantil (en bebés no amamantados) puede presentarse como enfermedad de Möller–Barlow, con:

    • Dolor articular severo

    • Anemia

    • Fiebre

    • Hemorragias, encías sangrantes y dificultad para caminar

Hipovitaminosis C (deficiencia subclínica)

• Niveles plasmáticos <0.75 mg/dL; pool corporal <600 mg.

• Común en ancianos por menor absorción y mayor recambio.

• Síntomas inespecíficos:

  • Fatiga

  • Anorexia

  • Debilidad muscular

  • Mayor susceptibilidad a infecciones

• Asociaciones epidemiológicas:

  • Mayor riesgo de enfermedades cardíacas isquémicas e hipertensión

  • Riesgo aumentado de diabetes gestacional y parto prematuro (por ruptura de membranas)

  • Relación con colelitiasis (cálculos biliares), especialmente en mujeres

Respuesta al tratamiento

• Mejora clínica en una semana tras tratamiento con dosis supranutricionales.

• En adultos con hipovitaminosis C, 1 g/día normaliza niveles plasmáticos en 3 días.

• Aplicación tópica es útil para piel dañada por el sol, acné y eccema.

Deficiencia en animales

• En cobayos: crecimiento interrumpido, hematomas, huesos frágiles, anemia, gingivitis, muerte en 25–30 días si no se trata.

• En peces (p. ej., salmones, carpas): curvatura espinal, hemorragias, baja supervivencia.

• En crustáceos (p. ej., camarones, anguilas): síntomas similares.

• Deficiencia subclínica en cobayos: pérdida de glutatión reducido, aumento de lípidos oxidados, hiperlipidemia y deficiencia de vitamina E.

B. Consumo excesivo de vitamina C (toxicidad)

Toxicidad general

• No se han identificado efectos adversos significativos por altas dosis orales o intravenosas.

• Algunos reportan molestias gastrointestinales o diarrea con megadosis.

• Se ha establecido un límite superior de ingesta tolerable.

Estudios en animales

• El valor de LD50 (dosis letal media) en animales es de varios gramos/kg.

• En visones, dosis de 100–200 mg/día causaron anemia y menor tamaño de camada en hembras preñadas.

Riesgos considerados y evidencia:

1. Oxalatos urinarios (cálculos renales):

• En humanos, el oxalato es un metabolito principal del ascorbato (35–50% del oxalato urinario diario).

• Estudios muestran que, tras 1000 mg de vitamina C intravenosa, se excreta <0.5% como oxalato.

• Solo el 40% de los adultos que consumen 1000 mg/día muestran aumento de oxalato >16%.

2. Uricosuria:

• Se pensaba que altas dosis de vitamina C inhibían la reabsorción de ácido úrico.

• Estudios no apoyan esta idea.

• Un ensayo mostró que 500 mg/día de vitamina C redujo el ácido úrico sérico y aumentó la tasa de filtración glomerular.

3. Vitamina B12:

• Se temía que grandes dosis de vitamina C destruyeran B12 alimentaria.

• Estudios mostraron que esto solo aplica a formas específicas (aquocobalamina), poco comunes en alimentos.

• Altas dosis de vitamina C no afectan el estado de la B12.

4. Sobrecarga de hierro:

• Dado que el ascorbato aumenta la absorción de hierro, se pensó que podría causar acumulación.

• Sin embargo, este efecto no ocurre con dosis normales (25–50 mg por comida).

• Pacientes con hemocromatosis deben evitar suplementos de vitamina C con las comidas.

5. Acondicionamiento sistémico ("rebound scurvy"):

• Se sugirió que altas dosis crónicas podrían causar una supuesta “regulación positiva del catabolismo” del ascorbato, llevando a escorbuto al suspenderlo.

• Estudios controlados no han confirmado esta teoría.

6. Mutagenicidad:

• La vitamina C no es mutagénica en sí misma.

• Solo en condiciones in vitro extremas (con Cu²⁺), puede generar ROS.

• No se ha demostrado mutagenicidad en animales incluso con dosis de hasta 5000 mg.

Fuentes de tiamina

• Se encuentra en muchos alimentos en pequeñas cantidades, pero las fuentes más ricas son: levadura de panadería/cerveza, hígado de cerdo, cereales integrales, carne de cerdo y jamón curado.

• En vegetales: guisantes verdes, espárragos, papas.

• En frutas: niveles bajos, siendo el plátano y la uva los que contienen un poco más.

• En productos animales: presente como formas fosforiladas, principalmente TDP.

• El proceso de refinado del arroz y cereales reduce significativamente su contenido de tiamina, ya que elimina el salvado y el germen donde está concentrada.

• Se pierde durante la cocción, especialmente con agua (0–60%) o almacenamiento prolongado.

La tiamina libre debe liberarse de las formas dietéticas fosforiladas para ser absorbida en el intestino. Esta desfosforilación es llevada a cabo por fosfatasas y pirofosfatasas en la región superior del intestino delgado. La vitamina libre (no esterificada) se absorbe mediante dos mecanismos:

1. Transporte activo a bajas concentraciones luminales (<2 μM): Este mecanismo saturable, dependiente de un transportador, se localiza en el borde en cepillo apical del epitelio mucoso, con mayor actividad en el duodeno. Dado que ratas adrenalectomizadas absorben la tiamina de manera deficiente, se cree que la absorción intestinal de esta vitamina también podría estar regulada por hormonas corticosteroides. Estos transportadores pueden ser inhibidos por el alcohol y la piritionina. En este proceso participan dos transportadores de cationes, THTR1 y THTR2, productos génicos de slc19a2 y slc19a3, respectivamente. Ambos facilitan el intercambio del catión de tiamina por protones, impulsado por un gradiente de protones dirigido hacia el exterior. La principal captación de tiamina a través del borde en cepillo está mediada por THTR2, que se expresa a lo largo del intestino, con mayor expresión en el duodeno y yeyuno. THTR1, ubicado en la membrana basolateral, tiene una menor capacidad de transporte, saturándose a concentraciones de tiamina en el rango nM.

2. Difusión pasiva: Ocurre a concentraciones más altas (por ejemplo, una dosis de 2.5 mg en humanos).

El movimiento de tiamina a través de la membrana basolateral del enterocito hacia la sangre depende del Na⁺ y está acoplado a la hidrólisis de ATP por una ATPasa Na⁺/K⁺. La mayor parte de la tiamina presente en la mucosa intestinal está en forma fosforilada, mientras que la tiamina que llega al lado seroso del intestino está principalmente en forma de catión monovalente libre (no fosforilado). Por lo tanto, el movimiento de tiamina a través de la célula mucosa está acoplado a su fosforilación/desfosforilación.

Transporte de Tiamina

Tiamina unida a proteínas séricas

La mayor parte de la tiamina en el suero está unida de manera inespecífica a proteínas, principalmente albúmina. Aproximadamente el 90% de la tiamina total en la sangre (típicamente, 5–12 μg/dL) se encuentra en los eritrocitos. En el suero de ratas se ha identificado una proteína de unión específica, la proteína fijadora de tiamina (TBP), con una masa molecular de 38 kDa, que une tiamina libre y forma un complejo con la proteína fijadora de riboflavina. Al igual que esta última, la TBP parece estar regulada por estrógenos, es decir, es inducible en ratas macho u ovariectomizadas mediante la administración parenteral de estrógenos.

Captación celular

Debido a su naturaleza hidrofílica y carga positiva en el plasma, la tiamina no atraviesa fácilmente la membrana plasmática. La entrada y salida celular de la tiamina cargada positivamente está facilitada por THTR1 y THTR2. La importancia de THTR1 queda demostrada por el hecho de que individuos con defectos genéticos en este transportador presentan anemia megaloblástica sensible a tiamina (TRMA), también caracterizada por sordera debido a daño nervioso. Una variante de THTR2 se identificó en hermanos con síndrome de Wernicke-Korsakoff y convulsiones persistentes, cuyos síntomas respondieron a altas dosis de tiamina.

Otra proteína SLC, el transportador de folato reducido (RFC1), producto génico de slc25a19, está involucrado en la exportación de las formas fosforiladas y cargadas negativamente de tiamina.

La tiamina se fosforila rápidamente al ingresar a la célula. Por lo tanto, el TDP constituye la mayor parte (70–90%) de la tiamina intracelular, de la cual alrededor del 90% está unida a proteínas. Casi un tercio del TDP intracelular ingresa a las mitocondrias a través de transportadores de alta afinidad, que se cree son ThTr1/2 y SLC25A19.

Funciones como Cosustrato de los Ésteres Fosforilados de Tiamina

El TTP puede actuar como donante de fosfato para fosforilar proteínas como la rapsina (proteína de la sinapsis neuromuscular).

Funciones Coenzimáticas del TDP (Tiamina Difosfato)

El TDP actúa como coenzima para 5 enzimas clave:

1. Transcetolasa (TK):

   • En la vía de las pentosas fosfato, transfiere fragmentos de glicolaldehído entre azúcares.

   • Redirige la glucosa hacia la síntesis de ribosa y NADPH.

   • Presente en altas concentraciones en la córnea, tejido adiposo, glándula mamaria, corteza suprarrenal y eritrocitos.

   • En sujetos con deficiencia de tiamina, su actividad disminuye.

2. Complejo Piruvato Deshidrogenasa (PDHC):

   • Convierte piruvato en acetil-CoA, esencial para la síntesis de ácidos grasos y el ciclo de Krebs.

   • El TDP es requerido por su subunidad E1.

   • Su actividad se regula por fosforilación/desfosforilación y por productos finales (acetil-CoA, NADH).

   • Su deficiencia puede causar acidosis láctica y daño neurológico reversible con administración de tiamina.

3. Complejo α-Cetoglutarato Deshidrogenasa (α-KGDH):

   • Convierte α-cetoglutarato en succinil-CoA en el ciclo de Krebs.

   • Regulada por Ca²⁺ (activador), ATP, GTP, NADH y succinil-CoA (inhibidores).

4. Complejo Deshidrogenasa de α-Cetoácidos de Cadena Ramificada (BCKDH):

   • Oxida los productos de transaminación de valina, leucina e isoleucina.

   • Su deficiencia causa enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD).

   • Algunas formas responden a altas dosis de tiamina.

5. 2-Hidroxiacil-CoA Liasa (HACL):

   • Escinde ácidos grasos hidroxilados en los peroxisomas.

   • Participa en la β-oxidación de estos lípidos en el cerebro.

Función Neurológica

La tiamina desempeña funciones clave en el sistema nervioso:

• Presente en membranas sinápticas y nervios colinérgicos.

• Se libera con la estimulación nerviosa, especialmente como tiamina libre y TMP.

• El TTP fosforila proteínas sinápticas y estimula el transporte de cloruro.

• La privación de tiamina causa:

  • Estrés oxidativo

  • Disfunción de la barrera hematoencefálica

  • Alteraciones en el metabolismo de neurotransmisores

Relación con enfermedades neurológicas:

• Síndrome de Wernicke-Korsakoff: encefalopatía parcialmente reversible con tiamina.

• Alzheimer: reducción de enzimas dependientes de TDP; la benfotiamina reduce la acumulación de placas amiloides.

• Parkinson: niveles reducidos de α-KGDH y tiamina libre en LCR; el TDP estimula la liberación de dopamina en modelos animales.

Función Vascular y Antioxidante

• El TTP dirige la glucosa hacia la vía de las pentosas fosfato, reduciendo el daño celular por hiperglucemia.

• La tiamina y sus derivados (benfotiamina) previenen complicaciones vasculares en diabetes.

• Actúa como antioxidante en membranas celulares, protegiendo contra el daño por ROS y preservando la función inmune y neurológica.

1. Grado de saturación de TPP en enzimas dependientes de tiamina

Este es el método más útil para evaluar el estado de tiamina. Consiste en medir la actividad de la transcetolasa eritrocitaria (eTK) en hemolisados antes y después de la adición de TPP exógeno. Como en sujetos con niveles adecuados de tiamina más del 85% de eTK está unido a TPP, la adición de TPP no debe aumentar su actividad en más de un 15%.

Si la actividad aumenta más de ese umbral, indica que originalmente había menos eTK unida a TPP, es decir, deficiencia.

Esta relación se expresa como coeficiente de actividad eTK:

Coeficiente de actividad = actividad eTK basal / actividad eTK con TPP añadido

• Coeficiente < 1.15 → bajo riesgo de deficiencia

• Coeficiente entre 1.15 y 1.25 → riesgo moderado

• Coeficiente > 1.25 → alto riesgo

• Coeficientes > 1.4 → asociados a síntomas de beriberi

2. Metabolitos en sangre y orina

• La deficiencia de tiamina eleva las concentraciones de piruvato y α-cetoglutarato en sangre o plasma.

• También incrementa los niveles de metilglioxal en orina y líquido cefalorraquídeo.

Estos cambios reflejan una disminución en la actividad de enzimas dependientes de TPP, y son útiles para confirmar la deficiencia funcional de la vitamina.

La deficiencia de tiamina puede ser primaria (por ingesta insuficiente) o secundaria (por absorción o utilización alterada). Dado que la tiamina está ampliamente distribuida en los alimentos, las causas secundarias son más frecuentes. Las necesidades de tiamina aumentan con una dieta alta en carbohidratos, por lo que individuos con obesidad y dietas ricas en azúcares simples tienden a tener niveles más bajos de tiamina.

Grupos en riesgo:

• Adultos mayores

• Personas con alcoholismo crónico

• Pacientes con VIH/SIDA

• Personas con malaria

• Mujeres embarazadas con hiperémesis gravídica prolongada

Signos generales de deficiencia:

• Anorexia

• Disminución del crecimiento

• Edema

• Cardiomiopatía, bradicardia, insuficiencia cardíaca

• Inflamación gastrointestinal, esteatosis hepática

• Neuropatía periférica, opistótonos

Síndromes clínicos asociados a deficiencia

Beriberi

Enfermedad clásica causada por deficiencia de tiamina, común en Asia donde el arroz pulido es alimento básico.

• Beriberi seco (neurítico): neuropatía periférica simétrica, con afectación de extremidades distales, sin compromiso cardíaco.

• Beriberi húmedo (cardíaco): edema, taquicardia, cardiomegalia e insuficiencia cardíaca congestiva.

• Beriberi infantil: en lactantes de madres con deficiencia. Causa disnea, cianosis, vómitos, y puede ser fatal en 24 horas.

Síndrome de Wernicke–Korsakoff

Enfermedad neurológica observada en alcohólicos crónicos. Se manifiesta con confusión, ataxia, oftalmoplejía y pérdida de memoria. Puede ser parcialmente reversible con tiamina.

Enfermedad de Alzheimer

Pacientes presentan menor actividad de enzimas dependientes de TPP y menores niveles de TPP en corteza cerebral. Suplementos como benfotiamina han demostrado reducir o revertir placas amiloides en modelos animales.

Enfermedad de Parkinson

Pacientes muestran niveles bajos de tiamina libre en líquido cefalorraquídeo y menor actividad de α-cetoglutarato deshidrogenasa. Se ha observado que la administración de TPP o TTP estimula la liberación de dopamina en modelos animales.

Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD)

Algunas formas de esta enfermedad genética responden a altas dosis de tiamina, especialmente aquellas con deficiencia parcial de afinidad enzimática por TPP.

Exceso de tiamina

No se han documentado efectos tóxicos graves por consumo excesivo de tiamina. Dosis elevadas por vía oral generalmente se eliminan en la orina sin provocar efectos adversos. Sin embargo, en raros casos, la administración intravenosa rápida puede causar reacciones alérgicas o anafilaxia.

Esta versatilidad permite que las flavoproteínas actúen como puntos de conmutación entre donadores obligatorios de dos electrones, como los nucleótidos de piridina (ej. NADH), y aceptores obligatorios de un electrón, como las proteínas con hierro-azufre o proteínas hemo.

Debido a estos roles fundamentales en el metabolismo, una deficiencia de riboflavina se manifiesta inicialmente en tejidos con una alta tasa de renovación celular, como la piel y el epitelio.

• La riboflavina es un compuesto amarillo, hidrofílico (soluble en agua), con una estructura tricíclica.

• Es estable al calor, por lo tanto, los métodos de esterilización térmica, enlatado y cocción no afectan significativamente su contenido en los alimentos.

• Sin embargo, es muy sensible a la luz, especialmente la luz solar o artificial intensa, lo que puede causar su fotodegradación.

• Es moderadamente soluble en agua (10–13 mg/dL) y en etanol, pero es insoluble en éter, cloroformo y acetona.

• En condiciones alcalinas, es inestable.

• Se encuentra en el cuerpo principalmente en forma de FMN (flavin mononucleótido) y FAD (flavin adenina dinucleótido), que son sus formas activas como coenzimas.

• Se degrada fácilmente con la exposición a luz, formando productos como lumiflavina y lumicromo.

Fuentes alimentarias:

• Productos lácteos: leche (0.17–0.19 mg/100g), yogur (0.28 mg), queso cheddar (0.43 mg), queso cottage (0.17 mg).

• Carnes: hígado de res (2.76 mg), carne de res, cerdo y pollo (0.09–0.39 mg), jamón curado (0.26 mg).

• Cereales: salvado de trigo (0.58 mg), avena (0.14 mg), harina de centeno (0.11 mg), arroz (0.01–0.07 mg).

• Verduras: espinaca (0.19 mg), espárragos, brócoli, coliflor, zanahoria (0.04–0.14 mg).

• Frutas: plátanos (0.07 mg), naranjas, fresas, manzanas, duraznos (0.02–0.05 mg).

• Huevos: 0.46 mg/100g.

Además, algunos microorganismos del colon humano pueden sintetizar riboflavina, pero no está claro si esta producción se absorbe eficazmente. En animales no coprófagos, esta fuente no es considerada funcional.

• Aproximadamente el 50% de la riboflavina en la dieta estadounidense proviene de la leche y derivados, un 25% de carnes, huevos y legumbres, y un 10% de frutas y verduras.

• La riboflavina debe estar en forma libre (no fosforilada) para poder ser absorbida.

• Las enzimas proteolíticas del intestino liberan riboflavina de sus complejos con proteínas.

• Luego, enzimas como la fosfatasa alcalina, FAD pirofosfatasa y FMN fosfatasa convierten FMN y FAD en riboflavina libre.

Transporte a través del intestino:

• La absorción ocurre en los enterocitos del intestino delgado por medio de transportadores específicos de riboflavina (RFTs):

  • RFT-1: en la membrana del borde en cepillo (absorción desde el lumen).

  • RFT-2: en la membrana basolateral (paso a la circulación).

  • RFT-3: en vesículas intracelulares.

• Estos transportadores se expresan en tejidos como el intestino, colon, placenta, riñón, testículos y cerebro.

• La absorción máxima intestinal es de aproximadamente 27 mg, mucho más que el requerimiento diario.

• Factores que aumentan la absorción:

  • Deficiencia de riboflavina

  • Sales biliares

  • Presencia de alimentos (estimula la motilidad intestinal)

• Factores que reducen la absorción:

  • Alcohol (interfiere con la digestión y absorción)

  • Fibra de psyllium (la fibra de trigo no tiene efecto)

  • Dosis altas de riboflavina (regulan negativamente sus propios transportadores)

• Una vez absorbida, gran parte de la riboflavina se fosforila a FMN por acción de una enzima dependiente de ATP llamada flavocinasa, y entra a la circulación portal como FMN y riboflavina libre.

Transporte en la sangre y a los tejidos:

• En plasma, la riboflavina libre y FMN circulan unidas a proteínas como:

  • Albúmina

  • Inmunoglobulinas (IgA, IgG, IgM)

• Estas uniones son por puentes de hidrógeno y pueden ser desplazadas por ácidos como el bórico o ciertos fármacos.

• Existen proteínas específicas de unión a riboflavina (RfBPs), presentes en aves, vacas, roedores y humanos:

  • Su producción es estimulada por estrógenos (especialmente en hembras durante el embarazo).

  • Son esenciales para el transporte transplacentario, la incorporación en el huevo y la fertilidad masculina.

Captación celular:

• Las células captan riboflavina mediante endocitosis mediada por receptor, dependiente de calcio, con participación de RfBP y vesículas revestidas de clatrina.

• Una vez dentro de la célula, se convierte en coenzimas: FMN y FAD.

Distribución en tejidos:

• El contenido más alto se encuentra en el hígado, riñón y corazón.

• En la mayoría de tejidos, la riboflavina está presente casi exclusivamente como FMN (60–95%) y FAD (5–22%).

• La riboflavina libre representa <2% del total, salvo en retina, leche de vaca y orina.

• La concentración en el cerebro es baja pero estable, lo que sugiere un mecanismo homeostático.

• La riboflavina materna en sangre es significativamente más baja que en el plasma del cordón umbilical (relación 1:4.7), lo que evidencia un transporte activo hacia el feto.

Una vez dentro de las células, la riboflavina libre se convierte en sus formas activas a través de dos pasos:

1. Conversión a FMN (Flavin Mononucleótido):

   • Ocurre por fosforilación dependiente de ATP catalizada por la flavocinasa.

   • Requiere zinc como activador y puede usar ATP o dATP.

   • Este proceso es estimulado por tiroxina (hormona tiroidea) y disminuido por deficiencia de riboflavina o inflamación (vinculada a TNF-α).

   • FMN se une a apoproteínas específicas para formar flavoproteínas funcionales.

2. Conversión a FAD (Flavin Adenina Dinucleótido):

   • FMN se convierte en FAD mediante FAD sintetasa, también dependiente de ATP.

   • Existen dos isoformas de FAD sintetasa: mitocondrial y citosólica.

   • FAD se asocia con dominios de unión de nucleótidos en oxidasas y deshidrogenasas.

   • Parte de FAD se une covalentemente a enzimas por enlaces con residuos de histidina o cisteína.

FAD y FMN pueden ser exportados, degradados o almacenados en forma unida a proteínas. Su síntesis se regula por retroalimentación negativa (alta concentración de FAD inhibe su síntesis).

Catabolismo y excreción:

• Las formas no unidas a proteínas son degradadas por enzimas intracelulares:

  • FAD → FMN por FAD pirofosfatasa

  • FMN → riboflavina libre por FMN fosfatasa

• La riboflavina libre es excretada principalmente por la orina, en un 60–70%.

• También se excretan metabolitos como:

  • 7α- y 8α-hidroxirriboflavina

  • Riboflavina glucosilada

  • Lumicromo

  • Riboflavina unida a péptidos

• Muy poca cantidad (<5%) se excreta por las heces; se piensa que esta proviene de la microbiota intestinal.

• En la leche materna, se secreta como riboflavina libre, FAD, y otros metabolitos.

• La riboflavina se excreta rápidamente y su requerimiento está determinado por la velocidad de excreción, no por el metabolismo.

Funciones metabólicas (Funciones como coenzima):

• Riboflavina es la unidad funcional de los coenzimas FMN y FAD, esenciales para muchas reacciones de oxidación-reducción en el metabolismo celular.

• Más de 100 enzimas dependen de FMN o FAD; estas flavoenzimas están implicadas en:

  • Metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos

  • Activación de otras vitaminas (ej. piridoxina y folato)

  • Protección antioxidante (por ejemplo, a través de glutatión reductasa)

  • Producción de energía en la cadena de transporte de electrones mitocondrial

  • Mantenimiento del equilibrio redox celular (protegiendo grupos tioles de proteínas)

• Los flavocoenzimas permiten reacciones con transferencia de uno o dos electrones, lo cual les da gran versatilidad.

• Participan también en la regulación de proteínas por estado redox y en la formación de especies reactivas de oxígeno, especialmente en monooxigenasas y oxidasas.

1. Saturación de flavoenzimas con FAD/FMN (principal biomarcador):

• Se mide principalmente mediante la enzima glutatión reductasa eritrocitaria (eGR), la cual necesita FAD para funcionar.

• El análisis evalúa la actividad de eGR en presencia y ausencia de FAD exógeno.

• Se calcula un coeficiente de actividad:

Coeficiente de actividad de eGR =
eGR basal / eGR con FAD añadido

• Interpretación del resultado:

  • <1.15: bajo riesgo de deficiencia

  • 1.15–1.25: riesgo moderado

  • >1.25: alto riesgo de deficiencia

• Este marcador no es útil en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), ya que su eGR permanece saturada con FAD independientemente del estado de riboflavina.

• En esos casos, se puede usar la actividad de la enzima piridoxina-5′-fosfato oxidasa, que también refleja el estado de riboflavina.

2. Contenido de riboflavina en eritrocitos:

• Un nivel menor a 0.15 mg/L indica deficiencia o estado bajo de riboflavina.

3. Excreción urinaria de riboflavina:

• Si se excreta menos del 10% de la dosis ingerida, indica estado deficiente.

• En adultos normales: ~200 μg/24 h.

• En deficiencia: 40–70 μg/24 h.

• Un valor de <27 μg/mg de creatinina en orina también indica deficiencia, aunque refleja más el consumo reciente que las reservas corporales.

La deficiencia afecta múltiples tejidos y sistemas, tanto en humanos como en animales. Las consecuencias incluyen:

Síntomas generales:

• Disminución del apetito

• Retraso en el crecimiento

• Menor eficiencia en la utilización de nutrientes

Síntomas específicos en humanos:

• Dermatológicos: queilosis (grietas en los labios), estomatitis angular, glositis (lengua roja y lisa), dermatitis seborreica

• Anemia: normocítica e hipocrómica, con reticulocitopenia, leucopenia y trombocitopenia, debido a disfunción de enzimas implicadas en la absorción de hierro

• Neurológicos: neuropatía periférica desmielinizante, hiperestesia, pérdida de sensibilidad al tacto, temperatura y vibración

• Oculares: fotofobia, vascularización corneal reducida

• Reproductivos: infertilidad en hombres, menor producción de óvulos y malformaciones fetales

• Intestinales: mucosa intestinal hiperproliferativa, menor número de vellosidades, disminución en la absorción de hierro

Factores de riesgo:

• Dietas inadecuadas (especialmente bajo consumo de leche)

• Alcoholismo

• Ejercicio físico intenso o enfermedad (incrementa el catabolismo)

• Fototerapia en recién nacidos con hiperbilirrubinemia

• Uso de diuréticos o hemodiálisis

Deficiencia subclínica:

• Frecuente en adolescentes urbanos de bajo nivel socioeconómico

• Afecta saturación de flavoenzimas antes de que aparezcan síntomas visibles

Deficiencia en animales:

• Aves: parálisis de los dedos ("curled toe paralysis"), baja producción de huevos, baja viabilidad embrionaria

• Roedores: alopecia, dermatitis, opacidad corneal, degeneración de nervios, malformaciones fetales

• Perros: debilidad, ataxia, anemia hipoplásica, dermatitis, bradicardia, opacidad corneal

• Cerdos: crecimiento lento, dermatitis escamosa, cataratas, daño renal

• Primates: pérdida de peso, anemia, lesiones dérmicas, degeneración hepática

Relación con enfermedades humanas:

1. Enfermedades cardiovasculares:

   • La riboflavina es cofactor esencial de la metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR).

   • Su deficiencia eleva los niveles de homocisteína, un factor de riesgo para:

     • Enfermedad vascular

     • Hipertensión

     • Demencia y Alzheimer

     • Infarto y muerte cardiovascular

   • Personas con el polimorfismo genético 677TT del gen MTHFR son particularmente susceptibles.

   • La suplementación con riboflavina reduce significativamente los niveles de homocisteína y la presión arterial en este grupo.

2. Cáncer:

   • Estudios observacionales sugieren una menor incidencia de cáncer de esófago y colorrectal en personas con buen estado de riboflavina.

   • La deficiencia aumenta la susceptibilidad a carcinógenos como aflatoxina B1.

   • La proteína transportadora de riboflavina (RfBP) está sobreexpresada en algunos cánceres: mama, hígado y próstata.

3. Malaria:

   • La deficiencia de riboflavina parece proteger contra la malaria, ya que impide que el parásito madure.

   • El parásito tiene mayor necesidad de riboflavina y es más vulnerable al estrés oxidativo.

   • Algunos análogos de riboflavina con propiedades antagónicas han demostrado actividad antipalúdica.

4. Salud ocular:

   • Dietas bajas en triptófano causan cataratas en animales, pero este efecto puede disminuirse con la deficiencia de riboflavina, debido a la formación reducida de aductos fotooxidativos.

5. Utilización de minerales:

   • La riboflavina forma complejos con cationes divalentes y su deficiencia puede alterar el metabolismo de minerales esenciales como el hierro.

• El término niacina se refiere al ácido piridínico 3-carboxílico y a sus derivados con actividad biológica similar a la de la nicotinamida.

• Sus formas coenzimáticas activas son NAD(H) y NADP(H), que actúan como cofactores en reacciones de óxido-reducción.

• La nicotinamida (NAm) y el ácido nicotínico (NA) son incoloros, cristalinos, y tienen distinta solubilidad: NAm es muy soluble en agua y moderadamente en etanol; NA es ligeramente soluble en ambos.

• Son muy estables en su forma seca, pero en solución pueden degradarse con ácidos o bases.

Fuentes alimenticias principales:

• Levadura de panadería y cacahuates (maní): muy ricos en niacina (12 mg/100 g aprox.).

• Carnes: pollo, pavo, cerdo, res y pescados como atún y arenque (entre 2 y 11 mg/100 g).

• Cereales integrales y productos de trigo: salvado de trigo (13.6 mg/100 g), germen de trigo (6.8 mg/100 g), harina de trigo fortificada.

• Vegetales y legumbres: espárragos, zanahorias, papas, guisantes, col rizada.

• Lácteos y huevos: contienen menos niacina, pero la leche incluye nicotinamida ribósido (NR), un precursor de NAD.

• Frutas: plátano, fresa, durazno, manzana (con menor contenido, entre 0.3 y 0.9 mg/100 g).

• Hongos: su contenido varía, algunos con hasta 14 mg/100 g.

Biodisponibilidad:

• En cereales como el maíz, la niacina está unida a otras moléculas (niacitina), lo que la hace poco absorbible a menos que se libere mediante tratamientos alcalinos (como la nixtamalización).

• En alimentos vegetales, también puede presentarse como trigonelina, una forma no activa biológicamente, que puede convertirse en niacina por calentamiento.

• Además, el cuerpo puede sintetizar niacina a partir del aminoácido esencial triptófano, con una eficiencia estimada de 60:1 (60 mg de triptófano → 1 mg de niacina).

• La niacina se absorbe principalmente en el estómago y el intestino delgado.

• Las formas principales en los alimentos de origen animal son NAD(H) y NADP(H), que se degradan en el intestino por enzimas como la NAD(P)+ glico-hidrolasa, liberando nicotinamida (NAm), que es la forma absorbible.

• A bajas concentraciones, el ácido nicotínico (NA) y la nicotinamida (NAm) se absorben mediante difusión facilitada dependiente de sodio (Na+), mediada por transportadores específicos.

• A altas concentraciones (como en suplementación), también se absorbe por difusión pasiva.

• El transportador monocarboxilato SLC5A8 también puede contribuir a su absorción.

• La presencia de alimentos en el intestino no afecta significativamente la absorción de niacina.

Conversión microbiana intestinal:

• Parte de la niacina absorbida proviene de la conversión por la microbiota intestinal, aunque se cree que la mayor parte de esta producción microbiana es absorbida por las bacterias mismas, no por el huésped.

Transporte:

• En la circulación portal, la niacina circula libremente como NA y NAm, sin unirse a proteínas.

• Una vez absorbidas, estas formas se transportan hacia el hígado, donde se convierten en NAD(H) y NADP(H).

Captación celular:

• NA y NAm son absorbidas por tejidos como el hígado, eritrocitos, riñones, cerebro y tejidos periféricos mediante difusión facilitada.

• Cada tejido tiene sistemas de transporte distintos:

  • Eritrocitos: sistema de aniones.

  • Riñón: sistema dependiente de Na+.

  • Cerebro: sistema dependiente de energía.

  • Plexo coroideo: transportadores específicos para NA y NAm.

• En el tejido adiposo existe un receptor acoplado a proteína G (GPR109A) para el ácido nicotínico, que solo se activa a niveles farmacológicos. Este receptor también se encuentra en bazo y células inmunes.

Almacenamiento tisular:

• La niacina se almacena como NAD(H) y NADP(H), principalmente en el hígado, aunque también está presente en el corazón, riñones, cerebro y otros tejidos.

• La mayor parte se encuentra como NAD+ (oxidada), siendo más abundante que NADP+.

Biosíntesis a partir de triptófano:

• El cuerpo puede sintetizar NAD(H) y NADP(H) a partir del aminoácido triptófano en un proceso multietapas que incluye:

  1. Escisión del anillo del triptófano por triptófano pirrolasa, formando N-formilquinurenina.

  2. Conversión a quinurenina, que luego se transforma en 3-hidroxiquinurenina.

  3. Esta es transaminada a ácido xanturénico o convertida en ácido 3-hidroxiantranílico (3-OH-AA).

  4. El 3-OH-AA puede seguir dos vías:

     • Ser convertido a ácido quinolínico, precursor directo de NAD+.

     • Ser convertido en ácido picolínico, un producto sin función en la síntesis de NAD.

• La eficiencia de esta conversión depende de múltiples factores:

• Vitaminas B2 y B6 como cofactores.

• Hierro y zinc como cofactores enzimáticos.

• Estado nutricional (deficiencia de niacina, bajo consumo proteico, o exceso de leucina pueden disminuir la conversión).

• En humanos, se estima que se requieren 60 mg de triptófano para sintetizar 1 mg de niacina (relación 60:1).

Otras rutas metabólicas:

• Eliminación: NAD y NADP se degradan por hidrólisis liberando nicotinamida, que puede:

  • Volver a convertirse en NAD+.

  • Ser metilada a 1-metilnicotinamida y luego oxidada a productos excretables en orina.

• En condiciones de alto consumo, hasta el 85% de la niacina se excreta sin cambios o como metabolitos urinarios.

Funciones metabólicas

Coenzimáticas:

• NAD(H) y NADP(H) son cofactores esenciales para más de 500 reacciones enzimáticas, especialmente:

  • NAD+ participa en reacciones catabólicas: glucólisis, ciclo de Krebs, β-oxidación de ácidos grasos.

  • NADP+ participa en reacciones anabólicas: síntesis de ácidos grasos, colesterol, esteroides y regeneración de glutatión.

Estas reacciones incluyen:

• Deshidrogenación de glucosa, alcohol, lactato, piruvato, glutamato, etc.

• Reacciones de transhidrogenación acopladas a protones en la mitocondria.

No coenzimáticas:

1. ADP-ribosilación:

   • El NAD+ se usa para agregar grupos ADP-ribosa a proteínas.

   • Tiene funciones en:

     • Reparación de ADN (activación de PARP, poli(ADP-ribosa) polimerasas).

     • Regulación de la expresión génica.

     • Muerte celular y respuesta inmunitaria.

2. Sirtuinas:

   • Proteínas NAD-dependientes que regulan:

     • Envejecimiento.

     • Metabolismo energético.

     • Reparación del ADN.

3. Estabilidad genómica:

   • La niacina favorece la apertura del ADN para su reparación, evitando recombinaciones dañinas.

4. Neurotransmisión y salud neurológica:

   • NAm puede aumentar la disponibilidad de triptófano para la síntesis de serotonina.

   • Se han encontrado asociaciones con trastornos como esquizofrenia.

5. Factor de tolerancia a la glucosa:

   • La niacina forma parte del complejo que mejora la respuesta a la insulina (aunque su rol específico no está claro).

1. Niveles de NAD en sangre total

·         Indicador sensible de deficiencia de niacina: los niveles de NAD disminuyen con la carencia de niacina, mientras que los de NADP se mantienen más estables.

·         Se utiliza la relación NAD:NADP, también conocida como el “número de niacina”, como indicador del estado nutricional.

2. Metabolitos urinarios

·         Los principales metabolitos que se excretan en orina y reflejan el estado de niacina son:

o    N1-metilnicotinamida (1-MN).

o    N1-metil-2-piridona-5-carboxamida (2-Py).

·         La cantidad de 1-MN ha sido relacionada con el desarrollo de dermatitis.

·         La relación entre 2-Py y 1-MN puede verse afectada por el estado proteico, por lo tanto, puede ser útil para evaluar tanto el estado de niacina como el de proteínas.

Consideraciones adicionales:

• El análisis dietético del consumo de niacina debe tener en cuenta tanto la niacina preformada como el triptófano, pero esta evaluación puede verse limitada por:

  • Imprecisión en los métodos de recordatorio alimentario.

  • Biodisponibilidad variable de la niacina en los alimentos (especialmente en cereales no tratados).

Causas principales:

·         Dietas pobres en niacina y triptófano.

·         Deficiencia de piridoxina (vitamina B6), hierro o zinc (cofactores clave en la conversión de triptófano a niacina).

·         Ingesta excesiva del aminoácido leucina, que puede interferir en la síntesis de NAD.

·         Alteraciones genéticas como la enfermedad de Hartnup, que afecta la absorción de triptófano.

·         Alcoholismo crónico, donde suele haber deficiencia múltiple de micronutrientes.

Síntomas en humanos (pelagra):

·         Trastorno multisistémico caracterizado por las "3 D" clásicas:

o    Dermatitis: lesiones simétricas en áreas expuestas al sol (cara, cuello, dorso de manos), con descamación, hiperpigmentación y engrosamiento de la piel (collar de Casal).

o    Diarrea: inflamación de la mucosa gastrointestinal, estomatitis angular, glositis, cheilosis, y daño en estómago e intestino.

o    Demencia: síntomas neurológicos progresivos como apatía, irritabilidad, confusión, depresión, ansiedad, y en casos severos, psicosis.

·         También se presenta anemia (normocítica o macrocítica, hipocrómica), pérdida de apetito y retraso en el crecimiento.

Síntomas en animales:

·         Cerdos: diarrea, anemia, degeneración de la mucosa intestinal (“pelagra porcina”).

·         Patos: debilidad y arqueamiento severo de las patas.

·         Perros: necrosis de lengua, alteraciones en la mucosa bucal y diarrea.

·         Aves (pollos): dermatitis, inflamación gastrointestinal, perosis (deformación de la articulación del tarso).

·         Roedores: alopecia y daño neuronal.

·         Rumiantes suelen estar protegidos por la síntesis de niacina en el rumen, aunque pueden beneficiarse de suplementos en condiciones de alta producción o fermentación alterada.

B. Exceso de niacina (toxicidad)

Fuentes y contexto:

·         Solo se presenta con suplementación farmacológica de ácido nicotínico (NA), no con alimentos.

·         Dosis terapéuticas altas (1–3 g/día) se usan para tratar hiperlipidemias, pero pueden generar efectos adversos.

Efectos secundarios comunes:

·         Enrojecimiento facial (“flushing”): por vasodilatación inducida por prostaglandinas.

·         Picazón, calor, cefalea y mareos.

·         Toxicidad hepática: con uso prolongado a altas dosis (puede causar hepatitis).

·         Alteración de la glucemia, resistencia a la insulina.

·         Trastornos gastrointestinales: náuseas, dispepsia.

·         Aumento de ácido úrico (riesgo de gota).

• La vitamina B6 incluye varios compuestos relacionados estructuralmente: piridoxina (Pn), piridoxal (Pal) y piridoxamina (Pm).

• Estos compuestos se transforman en formas activas fosforiladas, como fosfato de piridoxal (PalP) y fosfato de piridoxamina (PmP).

• Son solubles en agua, poco solubles en etanol y estables en forma seca.

• El grupo aldehído del piridoxal puede reaccionar con grupos amino primarios formando bases de Schiff, lo cual es esencial para su función catalítica como coenzima.

Fuentes alimenticias

• Alimentos de origen animal: contienen principalmente Pal y Pm. Ejemplos: carne (pollo, cerdo, res), pescado (salmón, atún), huevos.

• Alimentos vegetales: contienen principalmente Pn. Ejemplos: cereales integrales (trigo, avena, arroz integral), vegetales (espinaca, coliflor, brócoli), frutas (naranjas, plátanos), nueces y legumbres.

• El contenido es mayor en productos integrales (especialmente en el germen y la capa de aleurona del grano), por lo que el refinado reduce notablemente la cantidad de B6.

Síntesis microbiana

• El microbioma del colon humano puede sintetizar vitamina B6.

• Se estima que esta producción puede cubrir hasta el 86% de las necesidades diarias humanas, aunque su aprovechamiento depende de la absorción por colonocitos y competencia con otras bacterias.

Estabilidad

• Es estable en condiciones ácidas, pero inestable bajo calor y condiciones alcalinas.

• Las pérdidas por cocción son variables:

  • 0–70%, dependiendo del alimento.

  • Los alimentos vegetales, que contienen principalmente Pn, pierden menos vitamina al cocinarse.

  • Los productos animales, ricos en Pal y Pm, sufren mayores pérdidas (ej. la leche puede perder 30–70% durante el secado).

• El clorhidrato de piridoxina es la forma más estable y comúnmente usada en suplementos y fortificación.

Biodisponibilidad

• En la mayoría de los alimentos es del 70–80%.

• Puede reducirse por:

  • Glicosilación (formas unidas a azúcares en plantas, menos absorbibles).

  • Adición a proteínas durante la cocción (forma enlaces con lisina o cisteína que reducen la absorción).

  • Presencia de antagonistas naturales (como linatina en la linaza o compuestos en el salvado de trigo).

• La absorción intestinal depende de que las formas ingeridas se transformen en piridoxina (Pn), piridoxal (Pal) y piridoxamina (Pm).

• Las formas activas fosforiladas como PalP y PmP (comunes en alimentos animales) deben ser desfosforiladas por enzimas como fosfatasa alcalina para su absorción.

• En alimentos vegetales, los glucósidos de Pn deben ser desglicosilados por enzimas como lactasa–florizina hidrolasa.

Mecanismos de absorción intestinal

• Difusión pasiva:

  • Las formas no fosforiladas (Pn, Pal, Pm) y algunos glucósidos de Pn atraviesan el epitelio intestinal por difusión pasiva.

  • Dentro de las células, son "atrapadas" al ser fosforiladas por Pal kinasa (enzima dependiente de ATP), transformándose en formas activas como PalP.

• Transporte facilitado:

  • Existe también evidencia de absorción mediada por transportadores específicos, es decir, mecanismos de transporte activo.

Transporte en el plasma

• La vitamina B6 circula principalmente como PalP, la forma activa.

  • Más del 90% de la vitamina circulante es PalP.

• PalP está fuertemente unida a la albúmina y otras proteínas plasmáticas a través de enlaces tipo base de Schiff.

• La concentración plasmática de PalP suele ser menor de 1 µmol, lo cual representa una pequeña fracción del contenido corporal total.

Distribución en los glóbulos rojos y tejidos

• La vitamina B6 en los eritrocitos es más de 6 veces mayor que en el plasma.

• En los glóbulos rojos, PalP se une a la hemoglobina (a residuos específicos de valina en la cadena alfa), facilitando su captación.

• El contenido eritrocitario de vitamina B6 es más alto en lactantes y disminuye hasta niveles adultos alrededor de los 5 años.

Captación celular y almacenamiento

• El Pal atraviesa las membranas celulares más fácilmente que PalP.

• Una vez dentro, se convierte en PalP por acción de la Pal kinasa.

• El cuerpo humano adulto tiene una reserva corporal total estimada de 40–150 mg, lo cual cubre de 20 a 75 días de necesidades.

• El músculo es el principal depósito, albergando entre el 70–80% del total, unido a la glucógeno fosforilasa.

• Otros órganos que almacenan B6: hígado, cerebro, riñón, bazo.

• Las formas vitamínicas B6 (vitámeros) se interconvierten mediante:

  • Fosforilación/desfosforilación

  • Oxidación/reducción

  • Aminación/desaminación

• Las formas no fosforiladas cruzan mejor las membranas celulares, y la fosforilación intracelular permite su retención y función.

Principales enzimas del metabolismo:

• Piridoxal kinasa: fosforila Pn, Pal y Pm para formar PalP, PmP; requiere un complejo Zn–ATP.

• Fosfatasas alcalinas: desfosforilan las formas activas para su transporte o excreción.

• Piridoxamina fosfato oxidasa: paso limitante que convierte formas fosforiladas en PalP; requiere FMN (flavina mononucleótido), por lo que la deficiencia de riboflavina afecta el metabolismo de la B6.

• PalP sintasa: convierte otras formas fosforiladas en PalP.

Catabolismo:

• El principal metabolito de excreción es el ácido 4-piridóxico, generado por acción de oxidasa (FAD) y deshidrogenasa (NAD+) en el hígado.

• En condiciones inflamatorias, el metabolismo se altera y PalP se redistribuye a los sitios de inflamación.

Excreción:

• El 40–60% de la vitamina ingerida se convierte en ácido 4-piridóxico y se elimina por la orina.

• También se excretan pequeñas cantidades de Pal, Pm, Pn y sus derivados fosforilados, especialmente en megadosis.

Funciones metabólicas principales de la vitamina B6 (como PalP)

1. Metabolismo de aminoácidos

·         PalP actúa como coenzima en más de 140 enzimas, principalmente en reacciones con aminoácidos:

o    Transaminación: transferencia de grupos amino (ej. ALT, AST).

o    Descarboxilación: formación de neurotransmisores como serotonina, dopamina, GABA.

o    Racemización y eliminaciones (α, β y γ).

o    Transulfuración: conversión de metionina en cisteína (enzimas: cistationina β-sintasa y γ-liasa).

2. Síntesis de niacina desde triptófano

·         PalP es necesaria para la enzima quinureninasa, clave en la conversión de triptófano a niacina.

·         Su deficiencia lleva a acumulación de xanturénico, detectable en orina tras carga de triptófano (prueba diagnóstica).

3. Metabolismo monocarbonado

·         Participa en la interconversión de serina ↔ glicina (serina hidroximetiltransferasa), alimentando el ciclo de folato.

·         También en la descarboxilación de glicina y transulfuración.

4. Gluconeogénesis y metabolismo del glucógeno

·         Es coenzima de:

o    Transaminasas que generan precursores gluconeogénicos.

o    Glucógeno fosforilasa, esencial para liberar glucosa del glucógeno.

5. Síntesis de neurotransmisores

·         Involucrada en la producción de:

o    Serotonina, dopamina, GABA, norepinefrina.

·         Su deficiencia afecta especialmente a neurotransmisores con enzimas de baja afinidad por PalP.

6. Síntesis de hemoglobina y función del hemo

·         PalP es coenzima de ácido δ-aminolevulínico sintasa, paso clave en la síntesis de hemo.

·         Además, mejora la capacidad de unión al oxígeno y reduce deformaciones en hemoglobina falciforme.

7. Metabolismo de lípidos

·         Interviene en la biosíntesis de esfingolípidos a través de serina palmitoiltransferasa.

8. Síntesis de histamina

·         PalP es cofactor de histidina descarboxilasa, responsable de generar histamina.

9. Producción de H₂S (sulfuro de hidrógeno)

·         PalP es cofactor de enzimas que generan H₂S (cistationina β-sintasa y γ-liasa), un gas regulador en funciones vasculares y nerviosas.

10. Modulación génica

·         PalP modula la expresión de genes al formar enlaces con complejos receptor–esteroide, impidiendo su unión a ADN.

·         Puede aumentar o disminuir la transcripción de genes específicos, como los relacionados con la albúmina, apolipoproteínas y actina.

• PalP en plasma: es el indicador más común del estado a largo plazo de la vitamina B6.

  • Valores de ≥30 nM se consideran adecuados.

  • Valores entre 20–30 nM son marginales.

  • Sensible a variables como: embarazo, edad, sexo, ejercicio, alcohol, tabaquismo y uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

• También se pueden medir:

  • Vitamina B6 total en plasma

  • PalP en eritrocitos (glóbulos rojos)

Biomarcadores en orina

• Ácido 4-piridóxico (principal metabolito):

  • Representa hasta el 50% de la vitamina B6 ingerida.

  • Su presencia refleja tanto la ingesta reciente como las reservas corporales.

  • Excreción inferior a 0.5 mg/día en hombres o 0.4 mg/día en mujeres sugiere ingesta inadecuada.

• Vitamina B6 total en orina también puede evaluarse.

Pruebas de carga (load tests)

Evaluaciones funcionales que provocan una demanda metabólica para revelar deficiencias latentes:

1. Carga de triptófano:

   • Evalúa la vía triptófano-niacina.

   • En deficiencia de vitamina B6, la acumulación de xanturénico (por desviación del metabolismo del triptófano) es elevada.

   • Se administra 2 g de triptófano y se mide la excreción urinaria de ácido xanturénico.

   • Factores que pueden interferir: embarazo, estrógenos, glucocorticoides y dieta rica en proteínas.

2. Carga de metionina:

   • Se basa en la conversión de homocisteína a cistationina (requiere vitamina B6).

   • En deficiencia, aumenta la concentración de homocisteína tras una carga oral de 3 g de metionina.

   • Útil para valorar la actividad de cistationina γ-liasa, muy sensible al déficit de PalP.

Saturación enzimática in vitro

• Se mide la actividad de enzimas dependientes de PalP (como alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa) en hemolisados.

• Se observa cuánto aumenta la actividad al añadir PalP exógeno.

  • Aumento significativo → indicativo de deficiencia.

Causas comunes

·         Dietas inadecuadas

·         Consumo excesivo de alcohol (interfiere con la absorción y metabolismo)

·         Fármacos antagonistas (p. ej., isoniazida, teofilina, hidralazina)

·         Enfermedades crónicas (uremia, VIH, artritis reumatoide)

·         Embarazo y lactancia (aumentan requerimientos)

Síntomas clínicos

·         Generales: pérdida del apetito, fatiga, debilidad

·         Neurológicos: neuropatía periférica, convulsiones, irritabilidad, depresión, insomnio

·         Dermatológicos: dermatitis seborreica, queilitis (grietas en las comisuras), glositis, estomatitis

·         Otros: anemia microcítica, inmunosupresión, intolerancia a la glucosa, caries dentales, hígado graso

Síntomas neurológicos infantiles

·         Convulsiones dependientes de vitamina B6 (responden solo a PalP): aparecen en neonatos, resistentes a anticonvulsivos habituales, pero desaparecen al administrar PalP.

Errores congénitos del metabolismo dependientes de vitamina B6

Homocistinuria (Deficiencia de la enzima Cistationina β-sintasa)

Cistationinuria (Deficiencia de la enzima Cistationina γ-liasa)

Anemia sideroblástica (Deficiencia de la enzima Ácido δ-aminolevulínico sintasa)

Deficiencia de GABA (Deficiencia de la enzima Glutamato descarboxilasa)

Epilepsia dependiente de B6 (Deficiencia de la enzima Pn/Pm oxidasa o antiquitina)

Toxicidad por exceso de vitamina B6

• Ocurre casi exclusivamente con suplementación excesiva (no con alimentos).

• Se ha observado toxicidad con dosis >200 mg/día durante meses.

• La dosis tóxica varía, pero se han reportado daños con ≥500 mg/día sostenidos.

Síntomas de toxicidad

• Neuropatía sensorial grave: entumecimiento, hormigueo, pérdida de coordinación y equilibrio.

• Alteraciones motoras, dificultad para caminar.

• Estos efectos son potencialmente irreversibles si el daño neuronal es prolongado.

Niveles seguros

• Ingesta máxima tolerable recomendada:

  • 100 mg/día en adultos, según organismos como el Institute of Medicine (EE.UU.).

• La biotina es el nombre trivial del compuesto cis-hexahidro-2-oxo-1H-tieno[3,4-d]imidazol-4-pentanoico.

• Su estructura consta de dos núcleos fusionados: uno ureido (plano) y otro tetrahidrotiofeno (plegado).

• Se une covalentemente a enzimas mediante un enlace amida entre el grupo carboxilo de la cadena lateral de biotina y el grupo ε-amino de un residuo de lisina (biocitina).

• Solo el isómero biológicamente activo es la forma (+)-d-biotina.

• Esta flexibilidad estructural le permite moverse entre centros activos enzimáticos, lo cual es fundamental para su función coenzimática.

Fuentes de biotina

1. Síntesis microbiana intestinal (colon):

   • Microorganismos del intestino grueso producen biotina.

   • Hasta el 40% de la microbiota intestinal humana tiene genes para su síntesis.

   • Se absorbe parcialmente en el colon gracias a un transportador dependiente de sodio (SMVT).

2. Alimentos (contenido en µg/100g):

   • Vísceras: Riñón de ternera (100), hígado (alto).

   • Huevos: Yema (20).

   • Carnes: Pollo (11), cerdo (5), res (3).

   • Vegetales: Coliflor (17), soja (60), lentejas (13), cebolla (4), espinaca (7).

   • Cereales: Avena (24.6), salvado de trigo (36), sorgo (28.8).

   • Frutas y otros: Levadura cervecera (80), maní (34), nueces (37), jalea real (>400).

Estabilidad y biodisponibilidad

• Estable en estado seco, pero se degrada en soluciones ácidas o básicas.

• Es sensible al calor cuando hay peroxidación lipídica (ej. enlatados, curado térmico).

• Biotina libre y biocitina están presentes en los alimentos; su disponibilidad depende de la digestión de los enlaces con proteínas.

• La biodisponibilidad es baja y variable. Ejemplo:

  • En el maíz, 100% disponible.

  • En el trigo, solo un 5% disponible.

  • En suplementos purificados, la biodisponibilidad es muy alta.

1. Digestión previa:

   • La biotina en los alimentos suele estar unida a proteínas como biocitina (biotina unida a lisina).

   • Durante la digestión, las proteasas intestinales liberan biocitina, que luego es hidrolizada por la enzima biotinidasa, generando biotina libre.

2. Transporte a través del enterocito:

   • A bajas concentraciones, la biotina libre se absorbe mediante transporte activo facilitado por el transportador multivitamínico dependiente de sodio (SMVT) en el borde en cepillo.

   • Este transportador también capta ácido pantoténico y ácido lipoico.

   • La expresión de SMVT puede reducirse en alcohólicos, embarazadas, pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis seborreica, uso de anticonvulsivos y nutrición parenteral prolongada.

   • El transporte también se regula por proteína quinasa C, que fosforila al SMVT.

3. Difusión pasiva:

   • A concentraciones luminales altas (>5 µM), tanto la biotina libre como la biocitina no hidrolizada pueden absorberse por difusión pasiva, principalmente en el yeyuno.

Transporte en sangre

• La biotina circula en bajas concentraciones en el plasma, en varias formas:

  • Libre (<50%).

  • Metabolitos como bisnorbiotina y biotina sulfoxida.

  • Un 7% unida débilmente a albúmina y otras proteínas plasmáticas.

  • Un 12% unida covalentemente a biotinidasa, que también actúa como proteína transportadora.

• Durante la lactancia, la leche humana contiene biotinidasa, especialmente en el calostro, facilitando la absorción en el lactante.

Captación celular

• A nivel celular, la biotina entra por SMVT o por el transportador de monocarboxilatos (MCT1), este último con mayor afinidad (Km mucho más bajo) y sin competencia por otras vitaminas.

• En células inmunitarias, como linfocitos, el transporte se da predominantemente por MCT1.

Distribución en tejidos

• El hígado almacena biotina en concentraciones de 800–3000 ng/g, sobre todo en forma de acetil-CoA carboxilasa mitocondrial.

• Se transporta al feto mediante SMVT, y los niveles fetales pueden ser de 3 a 17 veces mayores que los maternos.

• La biotina también se transporta activamente hacia la leche materna y hacia la yema del huevo.

• La biotina se une covalentemente a una lisina específica de ciertas apoenzimas mediante un enlace amida.

• Esta unión se realiza en un motivo conservado: -Ala-Met-biotinil-Lys-Met-.

• La enzima holocarboxilasa sintetasa (HCS) cataliza esta reacción en dos pasos:

  1. Activación de la biotina como biotinil-5′-adenilato (biotinil-AMP).

  2. Unión covalente a la apoenzima con liberación de AMP.

 Reciclaje

• Las holocarboxilasas biotiniladas se degradan hasta liberar biocitina.

• La enzima biotinidasa hidroliza biocitina para regenerar biotina libre.

• Este reciclaje es fundamental para reutilizar la vitamina, y biotinidasa también puede desbiotinilar histonas.

 Catabolismo y excreción

• Una pequeña fracción de la biotina se oxida a biotina sulfoxida y otros metabolitos como bisnorbiotina.

• El sistema β-oxidativo mitocondrial degrada la cadena lateral, pero el núcleo ureido permanece intacto.

• La excreción es principalmente urinaria (hasta 95% de una dosis oral en 24 h en ratas).

  • Metabolitos urinarios: biotina libre, bisnorbiotina, biotinil-sulfona, entre otros.

• La excreción biliar es mínima (<2%).

Funciones metabólicas (coenzimáticas)

La biotina es coenzima esencial para cinco carboxilasas humanas, involucradas en procesos metabólicos claves:

Enzima: Acetil-CoA carboxilasa 1 (ACC1)

Localización: Citoplasma

Función metabólica: Formación de malonil-CoA a partir de acetil-CoA para la síntesis de ácidos grasos

Enzima: Acetil-CoA carboxilasa 2 (ACC2)

Localización: Mitocondria

Función metabólica: Control de la oxidación de ácidos grasos vía inhibición por malonil-CoA.

Enzima: Piruvato carboxilasa (PC)

Localización: Mitocondria

Función metabólica: Conversión de piruvato a oxalacetato: gluconeogénesis y reabastecimiento del ciclo de Krebs.

Enzima: Propionil-CoA carboxilasa (PCC)

Localización: Mitocondria

Función metabólica: Conversión de propionil-CoA en metilmalonil-CoA (catabolismo de aa ramificados y ácidos grasos impares)

Enzima: β-Metilcrotonil-CoA carboxilasa (βMCC)

Localización: Mitocondria

Función metabólica: Participa en la degradación de leucina. Su deficiencia causa acumulación de 3-hidroxiisovalerato.

Otros roles:

• Epigenética: Biotinilación de histonas H3 y H4 afecta la expresión génica y la estructura de la cromatina.

• Regulación génica: Influye en la expresión de genes relacionados con:

  • Metabolismo de glucosa: glucocinasa, PEPCK.

  • Inmunidad: IL-2, interferón-γ.

  • Enzimas carboxilasas: βMCC, PCC.

• Señalización celular: Aumenta la producción de óxido nítrico (NO), cGMP, y activa vías AP-1 (jun/fos).

Se han desarrollado dos enfoques principales para evaluar el estado de biotina en humanos:

A. Metabolitos en sangre y orina

• La deficiencia de biotina conduce a una disminución en la actividad de la enzima β-metilcrotonil-CoA carboxilasa, lo que genera una vía metabólica alternativa.

• Como resultado, se acumulan los siguientes compuestos en sangre y orina:

  
  

Metabolito: 3-Hidroxivaleril carnitina

Implicación: Se eleva en plasma; indicador temprano.

Metabolito: Ácido 3-hidroxivalérico

Implicación: Aumenta en orina; refleja actividad reducida de βMCC.

Metabolito: Carnitil-3-hidroxivaléricov

Implicación: Otro derivado urinario utilizado como biomarcador.

Estos cambios reflejan directamente una actividad reducida de carboxilasas dependientes de biotina.

B. Saturación enzimática de propionil-CoA carboxilasa (PCC)

• En individuos con estado adecuado de biotina, la enzima PCC está casi totalmente biotinilada.

• En deficiencia, la adición de biotina in vitro a linfocitos aumenta la actividad de PCC, indicando una falta de saturación.

• Se usa el coeficiente de actividad enzimática:

  Coeficiente de Actividad = Actividad basal de PCC/Actividad de PCC con biotina añadida

• Un coeficiente elevado indica deficiencia funcional.

Deficiencia de biotina

 Causas comunes:

1. Ingesta crónica de clara de huevo cruda:

   • Contiene avidina, una glicoproteína que se une fuertemente a la biotina, impidiendo su absorción.

   • El complejo biotina-avidina es resistente a la digestión, pero se destruye al cocinar.

2. Nutrición parenteral sin suplementación:

   • Pacientes que reciben alimentación intravenosa exclusiva pueden desarrollar deficiencia.

3. Errores congénitos del metabolismo:

   • Deficiencia de biotinidasa (juvenil): impide liberar biotina de biocitina → requiere dosis masivas de biotina.

   • Deficiencia de holocarboxilasa sintetasa (neonatal): impide formar carboxilasas activas → requiere altas dosis.

   • Deficiencia de SMVT: afecta el transporte → puede causar enfermedad del ganglio basal sensible a biotina.

4. Factores adicionales:

   • Alcoholismo, embarazo, quemaduras, gastrectomía parcial, tratamiento con anticonvulsivos, hemodiálisis.

 Síntomas clínicos en humanos:

• Dermatitis periorificial.

• Alopecia.

• Conjuntivitis.

• Hipotonía.

• Ataxia.

• Retraso del desarrollo.

• Acidosis cetoláctica.

• Irritabilidad, letargo, palidez cerosa.

• Alteraciones neurológicas irreversibles si no se trata a tiempo.

 Consecuencias bioquímicas:

• Disminución de la actividad de carboxilasas → alteración en gluconeogénesis, metabolismo lipídico y catabolismo de aminoácidos.

• Cambios en los ácidos grasos plasmáticos, como:

  • ↓ ácido linoleico (18:2ω6).

  • ↑ ácido 20:3ω6 y otros no habituales.

 Deficiencia en animales (ejemplos):

• Ratas, ratones: Dermatitis seborreica, alopecia, “marcha de canguro”.

• Mink, zorros: Alopecia circunocular (“ojo de anteojos”), hiperpigmentación.

• Pollos: Dermatitis en almohadillas plantares, retraso en el crecimiento.

• Monos: Dermatitis facial severa, alopecia, lagrimeo constante.

• Síndrome hígado-grasa-riñón (FLKS) en aves: resultado de deficiencia marginal y estrés.

 Enfermedades relacionadas (humanos):

• Malformaciones congénitas: Micrognatia, paladar hendido, defectos óseos en fetos de madres con deficiencia marginal.

• SIDS (síndrome de muerte súbita del lactante): Se ha asociado a bajos niveles hepáticos de biotina.

• Deficiencia subclínica en embarazo: Hasta 1/3 de mujeres podrían tener deficiencia leve sin síntomas.

 Tratamiento:

• Biotinidasa o HCS deficientes: 5–20 mg/día de biotina de por vida.

• Deficiencias adquiridas: Suplementación oral o intravenosa (dosis variables).

 Toxicidad por biotina (consumo en exceso)

• Muy baja toxicidad.

  • No se han reportado efectos adversos en humanos incluso con:

    • 200 mg por vía oral.

    • 20 mg por vía intravenosa.

• No se ha establecido una ingesta máxima tolerable (UL).

• Animales toleran dosis mucho mayores sin efectos secundarios.

La deficiencia de folato es un problema importante en muchas partes del mundo, especialmente en contextos de pobreza y malnutrición. Es una causa significativa de anemia, siendo superada solo por la deficiencia de hierro.

Existe evidencia de que ingestas marginales de folato pueden mantener niveles aparentemente normales en sangre, pero aún así limitar el metabolismo de un carbono. Por ello, el folato se ha vinculado con la homocisteinemia, un factor de riesgo en enfermedades vasculares oclusivas, cáncer y defectos del tubo neural (DTN).

A pesar de los beneficios de la suplementación poblacional con folato, también han surgido preocupaciones. Una de las más importantes es que puede enmascarar la anemia macrocítica causada por deficiencia de vitamina B12, lo que conduce a neuropatías si no se corrige. También se ha cuestionado su relación con enfermedades cardiovasculares, deterioro cognitivo y mayor riesgo de cáncer colorrectal debido a la suplementación con folato.

• El término folato es un descriptor genérico que incluye el ácido fólico (ácido pteroilmonoglutámico) y otros compuestos con actividad biológica similar.

• La estructura del folato permite transportar unidades monocarbonadas en distintos estados de oxidación, un aspecto clave para su función coenzimática en el metabolismo.

• Existen múltiples formas de folato en los tejidos, denominadas según las modificaciones en los átomos de nitrógeno en las posiciones 5 y/o 10 del anillo pteridina (por ejemplo: 5-metil-FH₄, 10-formil-FH₄, 5,10-metileno-FH₄).

• En los alimentos y en las células, el folato se encuentra mayormente como poliglutamatos (con 2 a 8 residuos de glutamato), que son las formas activas intracelulares. Para ser absorbido debe hidrolizarse a monoglutamato.

• El ácido fólico como tal es una forma oxidada y artificial, usada en suplementos y fortificación, pero no suele encontrarse naturalmente en los tejidos.

• Los folatos son sensibles a la luz, calor, pH extremos y oxidación, lo que afecta su estabilidad durante el procesamiento y almacenamiento de alimentos.

Fuentes

Fuentes naturales:

• Vegetales de hoja verde: espinaca (194 µg/100g), espárragos (149 µg/100g), repollo (43 µg/100g).

• Legumbres: frijoles (33–106 µg/100g), soja (211 µg/100g), guisantes.

• Vísceras animales: hígado de pollo (1810 µg/100g), hígado de res (140–1070 µg/100g).

• Frutas: naranjas (34 µg/100g), plátanos (20 µg/100g).

• Otros: levadura de panadería (785 µg/100g), huevo (47 µg/100g), leche (5 µg/100g).

Síntesis intestinal:

• Algunas bacterias del colon, especialmente Bacteroides spp., pueden sintetizar folato. Se estima que la microbiota intestinal puede aportar hasta el 37% del requerimiento diario.

Fortificación:

• Desde 1998, en EE. UU. se exige fortificar productos de cereales con ácido fólico (140 µg por 100g), lo que ha duplicado los niveles circulantes en la población y reducido defectos del tubo neural.

• Más de 50 países tienen políticas similares.

Estabilidad y biodisponibilidad:

• El folato natural es fácilmente degradable por oxidación y calor. Por ejemplo, hervir coliflor puede causar una pérdida de hasta el 84%.

• La biodisponibilidad del folato varía mucho (10–90%) dependiendo del alimento, siendo más baja en jugo de naranja y vegetales cocidos.

• El ácido fólico (forma suplementaria) tiene una biodisponibilidad casi completa.

La absorción del folato es un proceso complejo y altamente regulado que involucra varios pasos bioquímicos:

1. Desconjugación:

   • Los folatos en los alimentos están mayormente en forma de poliglutamatos, que no pueden atravesar las membranas celulares.

   • Para su absorción, deben ser convertidos en monoglutamatos por enzimas llamadas folil γ-glutamil carboxipeptidasas (conjugasas) ubicadas en el borde en cepillo del intestino delgado.

2. Factores que inhiben la desconjugación:

   • Algunos alimentos contienen inhibidores naturales de conjugasa: naranja, plátano, legumbres (frijoles, lentejas), espinaca y col.

   • La deficiencia de zinc también puede reducir la actividad de esta enzima.

3. Transporte activo a través del enterocito (células intestinales):

   • Ocurre principalmente en el yeyuno y depende de transportadores específicos:

     • RFC (Reduced Folate Carrier / SLC19A1): Transporta tanto formas reducidas como oxidadas. Es bidireccional y regulado por el gradiente de pH y estimulado por glucosa.

     • PCFT (Proton-Coupled Folate Transporter / SLC46A1): Opera mejor en ambientes ácidos (pH 5–6). Es crucial en el yeyuno, y su pérdida de función causa malabsorción hereditaria de folato.

     • MRP3 (Multidrug Resistance Protein 3): Participa en el paso del folato desde el enterocito hacia la sangre.

   • Una pequeña parte del folato se absorbe por difusión pasiva, especialmente cuando la concentración luminal es alta.

4. Reconjugación:

   • Una vez absorbido, el folato es reconvertido a formas poliglutamiladas dentro de la célula por la enzima folilpoliglutamato sintetasa, lo cual evita su pérdida por transporte inverso.

5. Exportación:

   • El folato puede salir del enterocito hacia la circulación portal como FH₄ o como 5-metil-FH₄, gracias a bombas de exportación pertenecientes a la familia de transportadores de aniones orgánicos (OAT).

6. Absorción colónica:

   • También puede ocurrir absorción de folato en el colon, especialmente de folato sintetizado por la microbiota intestinal. Se ha demostrado absorción de hasta un 46% por esta vía.

Transporte

1. En plasma:

   • El folato circula mayormente como 5-metil-FH₄ en forma libre o unido a proteínas como albúmina o proteínas ligadoras de folato (FBP).

   • El hígado capta folato reducido (FH₄) del sistema portal y lo transforma principalmente en 5-metil-FH₄ para su distribución sistémica.

2. En eritrocitos:

   • Los glóbulos rojos contienen alta concentración de folato, que incorporan durante la eritropoyesis (no absorben folato una vez maduros).

3. Captación celular:

   • Los tejidos extraintestinales utilizan los mismos transportadores (RFC y PCFT) y también receptores de folato (FR), que median la endocitosis de la vitamina:

     • FR-α se expresa en placenta, túbulos renales y plexo coroideo.

     • FR-β en bazo, timo y monocitos.

   • La expresión de estos receptores aumenta en condiciones de deficiencia.

4. Distribución tisular:

   • El cuerpo humano contiene entre 5–10 mg de folato, aproximadamente la mitad se encuentra en el hígado.

   • El tipo de derivado de folato predomina según la actividad de división celular del tejido: por ejemplo, en mucosa intestinal y tumores predomina 10-formil-FH₄, mientras que en tejidos con baja proliferación predomina 5-metil-FH₄.

El metabolismo del folato implica principalmente tres procesos bioquímicos clave:

1. Reducción del anillo de pteridina:

   • El ácido fólico y el ácido dihidrofólico (FH₂) se reducen a su forma activa, ácido tetrahidrofólico (FH₄), mediante la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR). Esta enzima:

     • Requiere NADPH como cofactor.

     • Es abundante en hígado, riñón y células de rápida división.

     • Es inhibida por fármacos como metotrexato, pirimetamina y trimetoprim.

2. Poliglutamilación:

   • Una vez reducido a FH₄, el folato es convertido intracelularmente a poliglutamatos por la enzima folilpoliglutamato sintetasa (FPGS), usando ATP.

   • Esta modificación es esencial para:

     • Retener el folato dentro de la célula.

     • Permitir su función como coenzima.

   • Esta reacción requiere la previa desmetilación del 5-metil-FH₄, proceso dependiente de la vitamina B12.

   • La ausencia de FPGS impide la acumulación intracelular de folato y es letal.

3. Adquisición y transporte de unidades monocarbonadas:

   • Las unidades C1 (grupos metilo, formilo, metileno, etc.) se unen a FH₄ en las posiciones N-5 y/o N-10.

   • Estas unidades provienen principalmente de la conversión de serina a glicina, catalizada por la serina hidroximetiltransferasa (SHMT), con participación de la vitamina B6.

   • Cada derivado de folato sirve como transportador de una unidad C1 en una reacción metabólica específica (ver funciones).

Funciones metabólicas del folato (bioquímicamente relevantes)

El folato participa en el metabolismo del carbono único (one-carbon metabolism), esencial en varias rutas metabólicas:

1. Síntesis de purinas:

   • El 10-formil-FH₄ dona grupos formilo en la biosíntesis de adenina y guanina, bases del ADN y ARN.

2. Síntesis de timidina (dTMP):

   • El 5,10-metileno-FH₄ transfiere un grupo metileno a dUMP (desoxiuridilato) para formar dTMP (desoxitimidilato), catalizado por la enzima timidilato sintasa.

   • Esta reacción es esencial para la replicación del ADN.

3. Metilación de homocisteína a metionina:

   • El 5-metil-FH₄ transfiere un grupo metilo a la vitamina B12, que luego dona este grupo a la homocisteína para formar metionina (mediante la enzima metionina sintasa).

   • La metionina se convierte luego en S-adenosilmetionina (SAM), el principal donador de grupos metilo en la célula.

4. Catabolismo de histidina:

   • El FH₄ acepta un grupo formimino desde la histidina (vía 5-formimino-FH₄). Su bloqueo lleva a acumulación de ácido formiminoglutámico (FIGLU), que se excreta en orina. Esto se utiliza como prueba diagnóstica de deficiencia de vitamina B12.

Trampa del folato

• Si hay deficiencia de vitamina B12, el folato se acumula como 5-metil-FH₄, ya que no puede transferir su grupo metilo.

• Esto bloquea la conversión de FH₄ a otras formas activas, afectando toda la economía del metabolismo de un carbono.

• Este fenómeno explica por qué la deficiencia de B12 puede causar síntomas similares a los de deficiencia de folato.

• Estructura general:
  El término "vitamina B12" abarca todos los corrinoides que presentan la actividad biológica de la cianocobalamina.
  Son complejos octaédricos con un núcleo corrínico que contiene cobalto (Co³⁺) en el centro.
  Este átomo de cobalto puede formar hasta 6 enlaces coordinados, cuatro de los cuales se establecen con los nitrógenos de anillos pirrólicos, y los otros dos con:

  • Un ligando superior (posición α): puede ser ciano, metilo, 5’-desoxiadenosilo o hidroxilo.

  • Un nucleótido inferior (posición β).

• Formas activas biológicamente:

  • Metilcobalamina

  • Adenosilcobalamina

  • Hidroxocobalamina

  • Cianocobalamina (forma común en suplementos)

• Propiedades físicas:

  • Son compuestos cristalinos de color rojo/amarillo que absorben luz por encima de los 300 nm.

  • Son solubles en agua, estables al calor moderado pero sensibles a la luz y a la vitamina C (ácido ascórbico), que puede degradarlos.

Fuentes de vitamina B12:

1. Microbiota y síntesis bacteriana:

• Algunos microorganismos anaerobios (especialmente bacterias del ácido propiónico) pueden sintetizar vitamina B12.

• Aunque parte de esta síntesis ocurre en el intestino humano, solo una fracción muy pequeña es absorbible (≈19%), ya que se produce mayormente en el colon, donde no hay mecanismos eficientes de absorción.

2. Alimentos de origen animal:

Son las fuentes más ricas y biodisponibles:

• Vísceras:

  • Hígado de res (83.13 µg/100 g)

  • Riñón de res (24.9 µg/100 g)

• Mariscos:

  • Almejas (40.27 µg/100 g)

  • Ostras (16–19.13 µg/100 g)

• Pescados:

  • Trucha (6.3 µg/100 g)

  • Salmón (3.26–4.48 µg/100 g)

• Lácteos:

  • Quesos (0.29–2.28 µg/100 g)

  • Yogurt (0.75 µg/100 g)

• Huevos:

  • Yema (1.95 µg/100 g), clara (0.09 µg/100 g)

3. Alimentos de origen vegetal (limitados y variables):

• Algunas algas como nori (Porphyra sp.) pueden contener 12–64 µg/100 g.

• Algunos hongos comestibles (ej. shiitake) pueden tener >5 µg/100 g.

• Productos fermentados como tempeh (~0.75 µg/100 g).

• Algunas plantas contienen trazas debido a fertilizantes orgánicos ricos en B12.

Nota: Algunas fuentes vegetales contienen pseudovitamina B12, un análogo biológicamente inactivo que puede interferir con el uso de la verdadera vitamina B12.

4. Leche materna:

• Contiene principalmente metilcobalamina unida a proteínas R.

• Su concentración depende directamente de la dieta materna (más baja en vegetarianas estrictas).

• La suplementación oral puede aumentar su contenido en leche.

5. Biodisponibilidad:

• Varía entre alimentos:

  • Huevos: 4–9%

  • Pollo: 61–66%

  • Leche: 55–65%

• A altas dosis, la absorción es limitada por saturación del transporte activo.

Digestión y liberación del B12:

• La vitamina B12 en los alimentos está unida a proteínas en su forma coenzimática.

• Se libera de esas proteínas mediante:

  • Calor

  • Ácido gástrico

  • Pepsina (enzima digestiva)

La disminución del ácido gástrico (p. ej., por uso de inhibidores de bomba de protones o en ancianos con aclorhidria) reduce significativamente la absorción de B12.

Unión a proteínas transportadoras:

1. Proteínas R (haptocorrinas):

   • Se unen primero a la vitamina B12 en la saliva y el estómago.

   • Son degradadas por enzimas pancreáticas en el intestino delgado, liberando nuevamente la B12.

2. Factor intrínseco (FI o IF):

   • Glucoproteína producida por las células parietales gástricas.

   • Se une a la B12 y la protege de la degradación enzimática.

   • Forma un complejo B12–FI necesario para la absorción intestinal.

   • La deficiencia de FI produce anemia perniciosa.

Absorción activa (ileon terminal):

• El complejo vitamina B12–FI se une a un receptor específico en la mucosa ileal:

  • Cubilina: proteína de membrana que reconoce el complejo.

  • Amnionless (AMN): proteína que permite su internalización mediante endocitosis en vesículas con clatrina.

• Una vez dentro de la célula, el complejo se degrada en los lisosomas y la B12 queda libre.

Esta absorción activa es eficiente (>50%) para dosis bajas (1–2 μg).
La deficiencia de cubilina o AMN se asocia con el síndrome de Imerslund–Gräsbeck.

Absorción pasiva:

• La vitamina B12 también puede absorberse por difusión pasiva, pero es muy ineficiente (~1%).

• Este mecanismo se utiliza terapéuticamente en dosis altas (>500 μg) en pacientes con anemia perniciosa.

Circulación enterohepática:

• El hígado excreta 0.5–5 μg de vitamina B12 al día en la bilis.

• Aproximadamente 70% es reabsorbida en el íleon, conservando el pool corporal.

Transporte en sangre:

1. Haptocorrina plasmática:

   • Transporta 70–80% de la B12 en sangre.

   • Alta afinidad por metilcobalamina.

   • No es fisiológicamente importante para el metabolismo celular directo.

2. Transcobalamina (TC):

   • Transporta 10–20% como holoTC (B12 unida).

   • Es la forma funcional utilizada por las células.

   • Se produce en hígado, intestino, médula ósea, entre otros.

   • Es filtrada por el riñón y reabsorbida.

   • Su vida media es corta (~1 hora), lo que la hace útil como marcador de deficiencia temprana.

3. Receptor celular para holoTC:

   • Es una glucoproteína de 50 kDa (miembro de la familia de receptores de LDL).

   • Media la endocitosis del complejo holoTC en todas las células.

Distribución en tejidos:

• Se almacena principalmente en:

  • Hígado (60% del total)

  • Músculo (30%)

  • También en riñones, bazo, corazón, cerebro y glándula pituitaria.

• Vida media biológica: 350–400 días.

• El cuerpo humano contiene de 2 a 5 mg de vitamina B12 en total.

La vitamina B12 actúa en el metabolismo únicamente en dos formas coenzimáticas:

1. Adenosilcobalamina (ado-B12) – activa en mitocondrias

2. Metilcobalamina (CH₃-B12) – activa en citoplasma

Activación intracelular de la vitamina B12:

1. Ingreso a la célula:

   • La vitamina B12 entra como hidroxocobalamina (B12–OH).

   • Es reducida por flavinas y tioles a cob(I)alamina (B12–Co⁺), una forma altamente reactiva.

2. Conversión a coenzimas:

   • Metilcobalamina (citoplasma):

     • Se genera por transferencia de un grupo metilo desde 5-metil-THF (5-CH₃-FH₄) a cob(I)alamina.

     • La enzima metionina sintasa (MS) cataliza esta reacción.

     • Cuando el cobalto se oxida a Co²⁺ (inactivo), la metionina sintasa reductasa (MSR) lo reduce de nuevo a Co⁺.

   • Adenosilcobalamina (mitocondria):

     • Se sintetiza mediante la enzima adenosil transferasa (ATR), usando ATP.

     • Participan reductasas con NADH/NADPH que convierten la vitamina a cob(II)alamina, luego a cob(I)alamina, y finalmente a ado-B12.

Funciones coenzimáticas principales:

1. Metilcobalamina – Metionina sintasa (MS):

• Cataliza la transferencia de un grupo metilo de 5-CH₃-FH₄ a homocisteína (Hcy), formando metionina (Met).

• Es fundamental para:

  • La síntesis de S-adenosilmetionina (SAM): principal donador de grupos metilo.

  • La regulación de vías de metilación (ADN, neurotransmisores, fosfolípidos, etc.).

  • La regeneración de folato activo (FH₄).

La deficiencia de vitamina B12 interrumpe esta vía y causa:

• Acumulación de Hcy → hiperhomocisteinemia

• Acumulación de 5-CH₃-FH₄ → trampa del folato → deficiencia funcional de folato

• Deficiencia secundaria de SAM → hipometilación del ADN y proteínas

2. Adenosilcobalamina – Metilmalonil-CoA mutasa:

• Enzima mitocondrial que convierte:

  • Metilmalonil-CoA → Succinil-CoA

• Esta reacción:

  • Es parte del catabolismo del propionato, derivado de ácidos grasos de cadena impar y ciertos aminoácidos (valina, isoleucina, metionina).

  • Genera energía vía el ciclo de Krebs (succinil-CoA).

La deficiencia causa:

• Acumulación de ácido metilmalónico (MMA) → aciduria metilmalónica

• Alteración del metabolismo energético y síntesis de lípidos neuronales

• Formación de ácidos grasos anómalos en el tejido nervioso, lo cual puede contribuir a los síntomas neurológicos.

Tráfico intracelular (proteínas chaperonas):

• El transporte intracelular de B12 y su entrega a las enzimas depende de proteínas chaperonas:

  • CblC, CblD, CblA, CblF, CblJ, ATR

• Mutaciones en estos genes producen trastornos metabólicos:

  • Homocistinuria

  • Aciduria metilmalónica

  • Anemias megaloblásticas congénitas

• Estas condiciones requieren tratamiento con dosis altas de vitamina B12 por vía oral o intramuscular.

Interacción con el folato:

• El ciclo de serina–metionina–folato depende de B12:

  • B12 acepta un grupo metilo de 5-CH₃-FH₄ → libera FH₄

  • Sin B12, el folato queda atrapado como 5-CH₃-FH₄ → trampa del folato

  • Esto limita la síntesis de timidilato (dTMP) y DNA → anemia megaloblástica

• Es la prueba más utilizada.

• Valores normales: 150–665 pM.

• Valores <194 pM indican riesgo de deficiencia (asociado a elevación de MMA).

• Limitaciones:

  • Mide dos fracciones:

    • 70–80% unida a haptocorrina (lenta rotación, vida media: 10 días)

    • 10–20% como holoTC (rápida rotación, vida media: 60–90 min)

  • Puede no detectar deficiencia reciente si la fracción de holoTC disminuye pero la de haptocorrina permanece estable.

  • Puede estar disminuida en:

    • Variantes genéticas de fucosiltransferasa (afectan secreción de factor intrínseco)

    • Uso de metformina

  • Puede estar falsamente elevada en:

    • Presencia de anticuerpos contra holoTC

    • Enfermedades mieloproliferativas (p. ej., policitemia vera)

2. Holo-transcobalamina (holoTC):

• Es la forma fisiológicamente activa de la vitamina B12 en sangre.

• Se considera un marcador sensible de deficiencia reciente.

• Valores <30 pM indican deficiencia.

• Ventajas:

  • Disminuye rápidamente (en una semana) tras daño del íleon.

  • No responde a inflamación como lo hace la apoTC.

• Limitaciones:

  • No refleja las reservas corporales si la ingesta reciente es adecuada.

3. Ácido metilmalónico (MMA):

• Aumenta cuando hay deficiencia de B12, por reducción de actividad de metilmalonil-CoA mutasa.

• Puede medirse en plasma, suero o orina.

• Prueba sensible, especialmente después de una carga de propionato o de ácidos grasos de cadena impar.

• Limitaciones:

  • Insuficiencia renal puede elevar MMA.

  • También se eleva en pacientes con diabetes tipo 2, incluso con niveles normales de B12.

4. Homocisteína (Hcy):

• La deficiencia de vitamina B12, folato o metionina puede elevar Hcy.

• No es específica de vitamina B12.

• Niveles >13 μM suelen indicar estado subóptimo de B12, especialmente en poblaciones expuestas a alimentos fortificados con folato.

5. FIGLU (ácido formiminoglutámico) urinario:

• Se eleva en deficiencia de B12 por disminución del FH₄.

• No específico, también se eleva en deficiencia de folato.

6. Metionina plasmática (MET):

• Se correlaciona con niveles de vitamina B12 en pacientes deficientes.

• La mitad de los individuos con deficiencia de B12 o folato muestran concentraciones bajas de MET.

Diferenciación entre deficiencia de B12 y de folato:

• Ambas pueden causar:

  • Anemia macrocítica

  • Elevación de FIGLU urinario

• Solo la deficiencia de B12 causa elevación de MMA → esta es la prueba más específica.

• Altas dosis de folato pueden enmascarar signos hematológicos de deficiencia de B12, pero no previenen los síntomas neurológicos.

La deficiencia puede ser causada por:

• Baja ingesta dietética:

  • Dietas estrictamente vegetarianas o veganas.

  • Lactancia en madres vegetarianas estrictas (la leche materna contiene menos B12).

• Trastornos de absorción intestinal:

  • Anemia perniciosa: causada por ausencia de factor intrínseco (FI).

  • Síndrome de Imerslund–Gräsbeck: mutación en receptores ileales (cubilina/AMN).

  • Pancreatitis crónica o insuficiencia pancreática: impide la digestión de proteínas R.

  • Resección del íleon terminal, enfermedad de Crohn.

• Defectos genéticos en transporte y metabolismo intracelular:

  • Deficiencias en transcobalamina (TC) → anemia megaloblástica grave.

  • Mutaciones en genes CblA–CblJ → aciduria metilmalónica y homocistinuria.

Manifestaciones clínicas de la deficiencia:

1. Hematológicas:

   • Anemia megaloblástica: glóbulos rojos grandes e inmaduros.

   • Macrocitosis: eritrocitos agrandados.

   • Elevación de homocisteína y FIGLU urinario.

2. Neurológicas:

   • Neuropatía periférica

   • Deterioro cognitivo, desorientación, ataxia, entumecimiento.

   • Degeneración de la médula espinal (tractos posteriores y laterales).

3. Desarrollo fetal:

   • Déficit de B12 puede contribuir a defectos del tubo neural (DTN) no prevenidos por folato.

   • Riesgo incrementado en madres con polimorfismos en metionina sintasa.

4. Óseo:

   • Asociada con osteoporosis, especialmente en mujeres mayores con homocisteinemia.

   • Reducción de densidad mineral ósea y mayor riesgo de fracturas.

5. Auditivo:

   • Relación con tinnitus y posible disfunción vascular o nerviosa del oído.

6. Otros:

   • Anomalías cromosómicas por hipometilación del ADN.

   • Mayor frecuencia de micronúcleos en células bucales (indicador de inestabilidad genómica).

B. Toxicidad (exceso de vitamina B12)

• No se ha documentado toxicidad por consumo excesivo de vitamina B12 a través de la dieta o suplementos.

• Es una vitamina hidrosoluble, y el exceso se excreta eficientemente por:

  • Orina (filtración tubular y secreción)

  • Bilios (circulación enterohepática)

• Sin embargo, niveles séricos elevados pueden observarse en:

  • Uso de suplementos inyectables.

  • Trastornos mieloproliferativos (p. ej., policitemia vera).

  • Presencia de anticuerpos contra holoTC.

En estos casos, la elevación no representa toxicidad sino una condición médica subyacente o interferencia analítica.

• Actúa como precursor esencial de la coenzima A (CoA) y de la proteína transportadora de acilos (ACP), formas metabólicamente activas.

• Estas formas activas son indispensables para:

  • El metabolismo de ácidos grasos, aminoácidos y carbohidratos.

  • La acilación de proteínas, un proceso clave en la modificación postraduccional de proteínas.

• Aunque se requiere ácido pantoténico para sintetizar CoA, los niveles de síntesis de CoA no disminuyen necesariamente en estados de deficiencia del ácido, lo que sugiere un mecanismo de reciclaje metabólico, aún no completamente entendido.

• Las deficiencias clínicas del ácido pantoténico son raras debido a su amplia distribución en alimentos.

• El ácido pantoténico es el nombre trivial del compuesto dihidroxi-β,β-dimetilbutiril-β-alanina, formado por β-alanina y un ácido dihidroxibutírico unidos por un enlace amida.

• Tiene un centro quiral; solo el enantiómero R (d-(+)-pantoténico) es biológicamente activo.

• Es un aceite viscoso amarillo, aunque sus sales (como el pantotenato de calcio) son cristalinas, incoloras y más estables.

• Solubilidad: Es soluble en agua y etanol, pero no en disolventes orgánicos.

• Es inestable en soluciones acuosas a temperaturas elevadas y pH extremos (ácido o alcalino), donde se degrada a β-alanina y su ácido complementario.

• El derivado pantotenol es más estable y se usa en suplementos multivitamínicos.

 Fuentes alimentarias

• El ácido pantoténico está ampliamente distribuido en los alimentos, especialmente en:

  • Carnes (hígado, corazón)

  • Vísceras de pollo

  • Setas (hasta 21.9 mg/100g)

  • Levadura de panadería (13.5 mg/100g)

  • Huevos

  • Cereales integrales

  • Legumbres como lentejas

  • Frutas y verduras (en menores cantidades)

• Las mejores fuentes para la alimentación animal incluyen salvado de arroz y trigo, alfalfa, melaza, levaduras, y solubles de pescado condensado.

• Las fuentes más ricas conocidas en la naturaleza incluyen los ovarios de peces de agua fría (>2.3 mg/g) y jalea real (>0.5 mg/g).

• Procesos como la cocción, el enlatado y la congelación pueden causar pérdidas de entre el 35% al 80% del contenido del ácido.

 Síntesis microbiana

• Puede ser sintetizado por la microbiota del intestino grueso, aunque en cantidades muy pequeñas (<0.1% del requerimiento humano).

• Algunos rumiantes (como vacas) no muestran deficiencia, lo que indica que su microbioma es una fuente nutricionalmente relevante.

 Estabilidad y biodisponibilidad

• Es relativamente estable en alimentos secos y durante el almacenamiento normal, aunque puede perderse al cocinar carnes o vegetales.

• Su biodisponibilidad en la dieta estadounidense se estima en 40–60%, dependiendo de la eficacia de la digestión enzimática de las formas unidas (CoA, ACP) y su absorción intestinal.

El ácido pantoténico se encuentra en los alimentos principalmente en formas unidas como Coenzima A (CoA) y proteína transportadora de acilos (ACP), por lo que su utilización requiere primero liberarlo mediante digestión:

1. Digestión en el lumen intestinal:

   • CoA y ACP se degradan por hidrolasas (pirofosfatasa y fosfatasa) liberando 4′-fosfopanteteína.

   • Esta se desfosforila a panteteína, que es absorbida o convertida a ácido pantoténico por la enzima panteteinasa.

2. Absorción del ácido pantoténico libre:

   • En concentraciones bajas (normales): Se absorbe activamente mediante el transportador multivitamínico dependiente de sodio (SMVT), presente en la membrana apical de los enterocitos del intestino delgado.

     • Este mecanismo es saturable y está facilitado por el intercambio con protones.

     • El transporte intracelular ocurre mediante vesículas y la red de microtúbulos.

   • En concentraciones altas: También puede absorberse por difusión pasiva.

3. El derivado pantotenol, una forma alcohólica del ácido pantoténico, se absorbe más rápidamente y se convierte a la forma activa en el cuerpo.

 Transporte en sangre y captación celular

• En plasma, el ácido pantoténico circula como ácido libre.

• Los eritrocitos transportan entre 20% y 55% del ácido pantoténico total en sangre.

• La captación celular es mediada principalmente por SMVT, excepto en:

  • Eritrocitos y cerebro, donde el ingreso es por difusión pasiva.

• Una vez dentro de la célula:

  • El ácido pantoténico es transformado en CoA, su forma intracelular activa.

  • 70–90% del CoA celular está en las mitocondrias.

  • Los eritrocitos no pueden convertirlo en CoA, y por eso acumulan 4′-fosfopantoténico.

 Distribución en tejidos

• Altas concentraciones de CoA se encuentran en:

  • Hígado, corteza adrenal, riñones, cerebro, corazón y testículos.

  • En el hígado (70%) y el corazón (95%), está mayoritariamente en las mitocondrias.

• El transporte hacia el sistema nervioso central incluye un paso específico en el plexo coroideo, posiblemente con fosforilación parcial del ácido.

• En el líquido cefalorraquídeo, se requiere suministro constante, ya que el CoA participa en la síntesis de acetilcolina.

1. Folato en sangre

• Suero/plasma: refleja la ingesta reciente. Valores normales: 10–30 nM.

  • Es altamente variable con la dieta y suplementación.

  • Su forma predominante es 5-metil-FH₄.

  • El folato no metabolizado (ácido fólico libre) también puede encontrarse en personas suplementadas o expuestas a alimentos fortificados.

• Eritrocitos:

  • Contienen entre 670–1800 nM de folato, dependiendo de la ingesta crónica.

  • Son una medida más estable del estado a largo plazo.

  • Los eritrocitos incorporan folato solo durante su formación (eritropoyesis), no después.

2. Homocisteína plasmática

• La homocisteína (Hcy) se acumula cuando hay deficiencia de folato, vitamina B12 o vitamina B6.

• Niveles elevados se relacionan con riesgo cardiovascular y pueden indicar deficiencia funcional de folato, incluso si los niveles plasmáticos parecen normales.

3. Prueba de FIGLU (ácido formiminoglutámico)

• Consiste en administrar histidina oral y medir el nivel de FIGLU en orina.

• En la deficiencia de folato (o B12), el metabolismo de la histidina se bloquea y se acumula FIGLU.

• Elevaciones en FIGLU tras una carga de histidina son indicativas de trastornos del metabolismo del folato o B12.

4. Otros parámetros

• Proteínas ligadoras de folato (FBP):

  • Se encuentran en plasma, en concentraciones bajas, pero aumentan en situaciones de deficiencia o embarazo.

  • Su función incluye facilitar la absorción y transporte de folato.

• Polimorfismos genéticos:

  • Variaciones genéticas en enzimas como MTHFR, RFC, metionina sintasa o folil conjugasa pueden modificar la respuesta al folato y alterar biomarcadores como la homocisteína.

La deficiencia de folato es común en contextos de malnutrición, alcoholismo crónico, embarazo sin suplementación, enfermedades gastrointestinales, o uso de ciertos medicamentos.

1. Anemia megaloblástica

• Es la manifestación clínica más reconocida.

• Causada por la síntesis inadecuada de ADN en células precursoras hematopoyéticas.

• Caracterizada por eritrocitos grandes, inmaduros y con núcleos anómalos.

2. Defectos del tubo neural (DTN)

• La deficiencia materna de folato durante el embarazo está fuertemente asociada con malformaciones congénitas como espina bífida y anencefalia.

• La fortificación de alimentos con ácido fólico ha reducido significativamente la incidencia de DTN.

3. Homocisteinemia

• El folato es esencial para la conversión de homocisteína en metionina.

• Su deficiencia eleva los niveles de homocisteína en plasma, lo cual se ha relacionado con:

  • Enfermedad cardiovascular

  • Demencia

  • Complicaciones del embarazo

4. Trastornos neurológicos (indirectos)

• Aunque más comunes con la deficiencia de vitamina B12, la deficiencia de folato puede contribuir a alteraciones neurológicas y cognitivas.

5. Alteraciones en tejidos de rápida renovación

• Dermatopatías (lesiones en la piel)

• Afectación de mucosas (glositis, úlceras orales)

• Disminución de la respuesta inmune (leucopenia)

B. Patologías por exceso de folato

El folato como tal no suele causar toxicidad, pero el ácido fólico suplementario en exceso puede tener efectos adversos:

1. Enmascaramiento de la deficiencia de vitamina B12

• La administración de ácido fólico puede corregir la anemia megaloblástica causada por B12, pero no los síntomas neurológicos, lo cual retrasa el diagnóstico.

• Esto puede llevar a daño neurológico irreversible.

2. Potencial promoción de tumores

• La suplementación excesiva ha sido vinculada en algunos estudios con mayor riesgo de cáncer colorrectal, aunque la evidencia es mixta.

• También se ha sugerido una posible relación con deterioro cognitivo.

3. Interacciones farmacológicas

• Fármacos antimetabolitos (como metotrexato) bloquean el metabolismo del folato para tratar cánceres y enfermedades autoinmunes. La suplementación con ácido fólico puede contrarrestar su efecto si no se controla cuidadosamente.

Todos los tejidos pueden sintetizar CoA a partir de ácido pantoténico. Este proceso ocurre principalmente en el citoplasma y se completa en la mitocondria, requiriendo 4 moléculas de ATP por cada molécula de CoA sintetizada:

1. Pantotenato quinasa (PanK):

   • Cataliza la fosforilación del ácido pantoténico a 4′-fosfopantoténico.

   • Es el paso limitante del proceso.

   • Hay 4 isoformas de PanK:

     • PanK1: hígado, riñón, corazón.

     • PanK2: ubicua, relacionada con enfermedad neurodegenerativa (síndrome de Hallervorden–Spatz).

     • PanK3: predominante en hígado.

     • PanK4: principalmente en músculo.

2. Fosfopantotenilcisteína sintetasa:

   • Condensa 4′-fosfopantoténico con cisteína, formando fosfopantotenilcisteína (requiere ATP).

3. Fosfopantotenilcisteína descarboxilasa:

   • Elimina el grupo carboxilo y forma 4′-fosfopanteteína, que entra a la mitocondria.

En la mitocondria, el proceso continúa:

4. Fosfopanteteína adenililtransferasa:

   • Añade AMP a la fosfopanteteína, formando desfosfo-CoA.

5. Desfosfo-CoA quinasa:

   • Fosforila el desfosfo-CoA para producir Coenzima A (CoA).

 El CoA mitocondrial regula la producción energética dependiente de oxidación.

 Reciclaje del ácido pantoténico

• El ácido pantoténico de CoA y ACP puede liberarse para ser reutilizado.

• Enzimas específicas degradan CoA y ACP hasta liberar panteteína, que luego es convertida a ácido pantoténico por panteteinasa.

 Funciones metabólicas clave

El ácido pantoténico, como parte de CoA y ACP, es esencial en:

 CoA:

• Participa en reacciones de transferencia de grupos acilo y activación de grupos carbonilo:

  • Síntesis de acetilcolina, aminoazúcares, proteínas acetiladas, esteroides, lípidos de membrana.

  • Formación de acetoacetato (cuerpo cetónico) durante la cetogénesis.

  • β-oxidación de ácidos grasos (acil-CoA se transporta a la mitocondria vía carnitina).

  • Acetilación postraduccional de proteínas (incluidos receptores hormonales y histonas).

  • Regulación de transcripción vía PPARs (receptores activados por proliferadores de peroxisomas).

  • Influye en la expresión genética a través de la acetilación de histonas.

 ACP (Proteína transportadora de acilos):

• Parte del complejo multienzimático de la sintasa de ácidos grasos.

• Funciona como "brazo móvil", transfiriendo unidades acilo entre sitios activos durante la síntesis de ácidos grasos.

• Su grupo 4′-fosfopanteteína es esencial para el anclaje temporal del ácido graso en crecimiento.

 1. Metabolitos en orina

• La excreción urinaria de ácido pantoténico es considerada el indicador más confiable de su estado en el organismo.

• La cantidad excretada en la orina se correlaciona directamente con la ingesta dietética del nutriente.

 2. Metabolitos en sangre

• Las concentraciones de ácido pantoténico en sangre total o plasma reflejan la cantidad ingerida.

  • En adultos sanos, los niveles típicos en sangre total son de 1.6 a 2.7 μM.

  • Niveles inferiores a 1 μM indican un estado subóptimo.

La deficiencia de esta vitamina es rara debido a su amplia presencia en los alimentos, pero puede ocurrir en situaciones de desnutrición severa o por uso de antagonistas específicos.

 Síntomas en humanos:

• Observados en casos severos o en ensayos experimentales con antagonistas como el ω-metilpantoténico.

• Síntomas:

  • Parestesia y ardor en pies (“síndrome de pies ardientes”).

  • Debilidad muscular, fatiga, insomnio.

  • Trastornos gastrointestinales y alteraciones del sueño.

  • Depresión y vómitos.

  • Alteraciones en la tolerancia a la glucosa e hipersensibilidad a la insulina.

  • Disminución en la producción de anticuerpos.

 Síntomas en animales (varían según la especie):

• Ratas y roedores: dermatitis escamosa, alopecia, necrosis suprarrenal, achromotrichia (pérdida de color del pelo), malformaciones congénitas.

• Pollos: lesiones en comisuras de la boca, párpados inflamados, necrosis tímica, hígado graso, degeneración de mielina, parálisis.

• Perros: esteatosis hepática, irritabilidad, ataxia, convulsiones, muerte.

• Cerdos: encefalopatía aguda, dermatitis, colitis, ovarios atróficos, hipoglucemia, hiperamonemia.

• En rumiantes, no se reporta deficiencia, lo que sugiere que la síntesis microbiana ruminal cubre sus necesidades.

 Subdeficiencia (estado marginal):

• Se ha documentado en:

  • Mujeres embarazadas

  • Adolescentes

  • Personas mayores

• Puede causar aumento de triglicéridos y ácidos grasos libres en sangre (en ratas), aunque el mecanismo no está del todo claro.

 Beneficios del suplemento de ácido pantoténico

Estudios han reportado efectos beneficiosos en ciertas condiciones:

• Colesterol: altas dosis de panteteína (500–1200 mg/día) reducen colesterol total, LDL y triglicéridos, y aumentan HDL.

• Artritis reumatoide: estudios han mostrado mejoría en la rigidez matutina, dolor y funcionalidad con altas dosis de pantotenato de calcio (hasta 2 g/día).

• Rendimiento físico: en animales mejora la resistencia; en humanos, resultados inconsistentes.

• Cicatrización de heridas: estudios en animales muestran que promueve el reclutamiento de fibroblastos y la síntesis de colágeno; resultados en humanos no concluyentes.

• Otros usos sugeridos sin suficiente evidencia: lupus eritematoso, canas prematuras, tratamiento potencial contra malaria (por su importancia en el metabolismo de Plasmodium falciparum).

Toxicidad por consumo en exceso

• Prácticamente nula. No se han reportado efectos adversos serios en humanos ni animales, incluso con:

  • Dosis masivas (10 g/día) en humanos: solo leves molestias gastrointestinales o diarrea.

  • Administración parenteral o tópica: sin efectos negativos.

• No se ha establecido un límite superior tolerable (UL) para su ingesta.

El proceso comienza con la oxidación del triptófano por las enzimas triptófano-2,3-dioxigenasa (TDO) en el hígado o indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO) en otros tejidos, produciendo N-formilquinurenina. Estas enzimas son reguladas por factores como hormonas y citocinas proinflamatorias.

2. Formación de Ácido Quinolínico

La N-formilquinurenina se convierte en ácido quinolínico a través de una serie de reacciones enzimáticas. El ácido quinolínico es un precursor clave en la síntesis de NAD⁺.

3. Síntesis de NAD⁺

El ácido quinolínico reacciona con 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) para formar nicotinamida mononucleótido (NMN). Posteriormente, NMN se convierte en NAD⁺ mediante reacciones que involucran ATP.

4. Conversión a NADP⁺

El NAD⁺ puede ser fosforilado por la enzima NAD⁺ quinasa para formar NADP⁺, otra coenzima esencial en diversas reacciones metabólicas.

 Consideraciones Importantes

• Eficiencia de Conversión: La conversión de triptófano a niacina es ineficiente; se requieren aproximadamente 60 mg de triptófano para sintetizar 1 mg de niacina.

• Factores Hormonales: Hormonas como los estrógenos pueden aumentar la conversión de triptófano a niacina, mientras que la progesterona y la hidrocortisona pueden disminuirla.

• Interferencia de Otros Aminoácidos: La leucina, otro aminoácido esencial, puede dificultar la conversión de triptófano a niacina.

Enzimas:

• Triptófano-2,3-dioxigenasa (TDO): en hígado.

• Indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO): en otros tejidos.

Reacción:

L-Triptófano + O₂ → N-formilquinurenina

Mecanismo:

• Se introduce oxígeno en el anillo indólico del triptófano.

• Se rompe el anillo y se forma N-formilquinurenina.

• Es una reacción dependiente de heme (grupo prostético con hierro).

2. Conversión de N-formilquinurenina a Quinurenina

Enzima:

• Formamidasa (también conocida como aril-formamidasa).

Reacción:

N-formilquinurenina + H₂O → Quinurenina + HCOOH (ácido fórmico)

Mecanismo:

• Hidrólisis del grupo formilo, liberando ácido fórmico y formando quinurenina.

3. Hidroxilación de la Quinurenina a 3-hidroxiquinurenina

Enzima:

• Quinurenina-3-monooxigenasa (KMO)

Cofactores:

• NADPH

• O₂

• FAD

Reacción:

Quinurenina + O₂ + NADPH → 3-hidroxiquinurenina + NADP⁺ + H₂O

Mecanismo:

• Se agrega un grupo hidroxilo en la posición 3 del anillo.

4. Conversión a 3-hidroxiantranilato

Enzima:

• 3-hidroxiquinureninasa

Reacción:

3-hidroxiquinurenina + H₂O → 3-hidroxiantranilato + piruvato + NH₃

Mecanismo:

• Transaminación seguida de eliminación de piruvato y amoníaco.

5. Formación de Ácido Quinolínico

Enzima:

• 3-hidroxiantranilato oxigenasa

Reacción:

3-hidroxiantranilato + O₂ → Ácido quinolínico

Mecanismo:

• El anillo aromático se oxida, formando un anillo piridínico: el ácido quinolínico, precursor directo del NAD⁺.

6. Conversión del Ácido Quinolínico a Ácido Nicotínico Mononucleótido (NaMN)

Enzima:

• Quinolínico fosforibosiltransferasa (QPRT)

Sustrato adicional:

• PRPP (5-fosforribosil-1-pirofosfato)

Reacción:

Ácido quinolínico + PRPP → NaMN + PPi

7. Formación de Ácido Nicotínico Adenina Dinucleótido (NaAD)

Enzima:

• NaMN adeniniltransferasa

Reacción:

NaMN + ATP → NaAD + PPi

8. Conversión de NaAD a NAD⁺

Enzima:

• NAD⁺ sintetasa

Reacción:

NaAD + Glutamina + ATP → NAD⁺ + AMP + PPi + Glutamato

Mecanismo:

• Se reemplaza el grupo carboxilo del ácido nicotínico por un grupo amida usando glutamina como fuente de nitrógeno.

9. Conversión de NAD⁺ a NADP⁺ (opcional)

Enzima:

• NAD⁺ quinasa

Reacción:

NAD⁺ + ATP → NADP⁺ + ADP