En enero de 1939, se produjo un terremoto en Chile que afectó especialmente a las provincias de Talca y Biobío. El epicentro fue Chillán y tuvo como resultado treinta mil muertos. Para enfrentar este desafío e ir en ayuda de los damnificados, el presidente creó la Corporación de Reconstrucción y Auxilio, Ley Nº 6.334 del 29 de abril de 1939.

Durante su gobierno se creó la Corporación de Fomento de la Producción (CORFO), mediante la Ley N° 6.640. Fue el punto de partida para el desarrollo industrial del país mediante la construcción de plantas eléctricas y siderúrgicas, la elaboración de materias primas, la mecanización de la agricultura y el fomento a la minería. A estas acciones deben sumarse los esfuerzos de capacitación y educación en temas industriales y agrarios. Durante la discusión en el Senado de este proyecto hubo una fuerte oposición de la derecha. Se aprobó por un voto gracias al senador conservador Francisco Urrejola.

En abril de 1939, Chile recibió muchos refugiados españoles que arribaron tras el término de la Guerra Civil Española. Llegaron en el barco Winnipeg mediante una gestión organizada por Pablo Neruda. En esa misma época, arribaron muchos judíos que huían de la persecución nazi.

Por otra parte, debió enfrentar la Segunda Guerra Mundial donde buscó mantener la neutralidad del país. Sin embargo, tuvo que ceder a las presiones de Estados Unidos y romper relaciones diplomáticas con Alemania, Italia y Japón, en 1945. A pesar de sus intentos por establecer un Gobierno de unidad nacional capaz de integrar a los militantes de izquierda y derecha, enfrentó una fuerte oposición de los partidos políticos. Hacia mediados de su mandato, su salud sufrió un fuerte deterioro, el que no le impidió viajar como invitado a una gira a Estados Unidos y países latinoamericanos.

Uno de sus mayores logros fue la construcción de viviendas, donde se destacó la promulgación del DFL Nº 2 (Decreto con Fuerza Ley). Además, desarrolló un importante plan de obras públicas que estimularon el desarrollo económico.

Durante su mandato intentó mantener la independencia de los partidos políticos, pero tuvo que cambiar de estrategia luego de las elecciones parlamentarias de 1961, donde la oposición de centro e izquierda obtuvo una importante representación en el Congreso Nacional. Ante estas circunstancias, integró en su gabinete a tres ministros del Partido Radical, dando un giro en su estrategia.

Desde 1961, además, la economía chilena mostró signos de estancamiento, expresados en la elevación de la inflación y en la disminución del crecimiento económico.

En relación a la política exterior, enfrentó conflictos con Argentina, en la zona de Palena y con Bolivia, por las aguas de Río Lauca. Además, rompió relaciones con Cuba en incumplimiento de un acuerdo de la Organización de Estados Americanos (OEA). En forma paralela, planteó la reducción del armamento en América Latina y propuso declarar el continente americano como una zona desnuclearizada. Además, trabó relaciones diplomáticas con nuevos estados independientes de África y Asia. En 1960, integró la Asociación Latinoamericana de Libre Comercio (ALALC) y adhirió al Tratado de Montevideo.

Entre los logros de su administración, destacó la puesta en marcha de una Reforma Educacional cuyo objetivo fundamental fue abrir el acceso a la educación e impulsar su permanencia, independientemente del nivel socioeconómico. Amplió la Enseñanza Básica de seis a ocho años y disminuyó la secundaria de seis a cuatro años, duplicó la matrícula de estudiantes y creó el uniforme escolar para todos. Se construyeron tres mil nuevas escuelas a lo largo del país, se renovaron los planes y programas de estudio y se implementó la Educación Preescolar. También, se promulgó la Ley de Guarderías Infantiles, que atendería a una población de un millón y medio de niños entre uno y seis años. Todas estas medidas permitieron reducir notablemente el analfabetismo.

Creó el Ministerio de Vivienda y Urbanismo (MINVU), que se abocó a reducir el déficit habitacional del país con la construcción de cerca de 130.000 casas de bajo precio.

En el ámbito de la salud, se creó un programa de atención materno-infantil que entre otras medidas, aumentó la entrega de leche. Además, se construyeron hospitales, duplicándose el número de camas disponibles. Se promulgaron las leyes sobre Seguro de Accidentes del Trabajo y Enfermedades Profesionales (Ley N° 16.744), la Ley de Medicina Curativa y el Fondo de Revalorización de Pensiones. Asimismo, se dio inicio a un programa de planificación familiar.

Hubo un importante incremento en la sindicalización de los trabajadores y se promovió la redistribución del ingreso, bajo la inspiración de un objetivo de justicia social.

La implementación del programa de Promoción Popular (Ley N°16.880), modificó las formas de organización colectiva de la sociedad chilena. Se crearon cooperativas y nuevas organizaciones sociales como juntas de vecinos, centros juveniles y centros de madres para mejorar la vida de los sectores marginales.

Su gobierno propuso reformar las bases del orden político y social, lo que se concretó en la Reforma Agraria y la chilenización del cobre. En enero de 1966, el Congreso aprobó la chilenización del cobre que permitió una mayor participación del Estado en la propiedad de las minas, mediante la compra gradual del 51% de El Teniente, Andina y Exótica, hasta entonces en manos de compañías estadounidenses. También, se impulsó el aumento de la producción y la cantidad de refinado hecho en Chile, y la incorporación a la comercialización internacional. En este contexto, se produjo la inauguración de la refinería de cobre electrolítico de Ventanas.

La Reforma Agraria, por otro lado, tuvo como etapa inicial el establecimiento de asentamientos encargados de la explotación de la tierra hasta la asignación definitiva de la propiedad. La implementación de esta Reforma siguió pasos sucesivos: el 26 de abril de 1966 fueron promulgadas dos leyes sobre la materia, cuyos objetivos básicos fueron, entre otros, la incorporación de los campesinos a la propiedad de la tierra, la promoción de los campesinos y sus familias a la vida social, cultural y política del país, el mejoramiento de la productividad agrícola en todos sus niveles, la reforma del sistema de manejo y aprovechamiento de las aguas, y la reestructuración de los organismos públicos que cumplían funciones relativas a la agricultura.

En 1967, fueron aprobadas tres leyes fundamentales que consolidaron el proceso: una Reforma Constitucional que modificaba el derecho de propiedad, la Ley de Sindicalización Campesina (N°16.625), que, por primera vez en Chile no ponían ningún obstáculo a la constitución de sindicatos agrícolas y que permitió el fortalecimiento de la sindicalización campesina. Finalmente, el 16 de julio de 1967 se promulgó la Ley N°16.640, lo que significó una importante reorientación de lo que hasta entonces había sido la Reforma Agraria. Con ésta se buscó promover, simultáneamente, el aumento de la producción y productividad agrícola, a través de una distribución justa de la propiedad de la tierra y de los derechos de aguas y que el campesinado se convirtiese en una fuerza social activa en las transformaciones económicas y políticas del país. Se impulsó entonces una reforma más amplia y operativa, capaz de hacer más expedito el proceso de expropiaciones. Los asentamientos encargados de la explotación de la tierra, quedaron bajo la supervisión de la Corporación de la Reforma Agraria (CORA).

El proceso culmina con la dictación de la ley N°17.280, también llamada Ley Aylwin, en honor a su promotor, el senador Patricio Aylwin Azócar. Publicada en enero de 1970, tuvo entre sus objetivos inmediatos modificar aspectos relacionados con la posesión y uso de los predios expropiados, buscando terminar con cualquier obstáculo que dificultase el proceso de toma de posesión.

El gobierno se empeñó también en un programa de nacionalizaciones, entre las que se destacó la compra total de la Compañía de Electricidad y la adquisición del 51 por ciento de la propiedad de la Compañía de Teléfonos (CTC), por medio de la Corporación de Fomento de la Producción (CORFO). Además, creó la Oficina de Planificación Nacional (ODEPLAN), destinada a diseñar los planes de desarrollo que se requerían para orientar las políticas gubernamentales.

Por primera vez en la historia del mundo occidental, un candidato marxista llegaba a la presidencia de la República a través de las urnas. Ejerció el cargo entre el 3 de noviembre de 1970 y el 11 de septiembre de 1973.

Durante su gobierno, intentó instaurar el socialismo por la vía democrática o Vía Chilena al Socialismo. En julio de 1971, el Congreso aprobó la Ley para la Nacionalización de la Gran Minería del cobre. En el aspecto económico, se instauró una política de acentuada redistribución del ingreso y de reactivación de la economía. La Ley de Reforma Agraria, aprobada durante la presidencia de Eduardo Frei Montalva, le permitió avanzar rápido en la expropiación de grandes latifundios. Dio los primeros pasos para construir el área de propiedad social de la economía, usando procedimientos legales que no cuestionaban la juridicidad del sistema vigente.

En el ámbito de las relaciones internacionales, se restablecieron las relaciones bilaterales con Cuba y se iniciaron, por primera vez, relaciones con China, Corea del Norte, Vietnam del Norte y Alemania Oriental.

En julio de 1971, visitó Salta en la República Argentina y entre agosto y septiembre, estuvo en Colombia, Ecuador y Perú. Entre noviembre y diciembre de 1972, realizó una gira a México, a Estados Unidos, la Unión de Repúblicas Socialistas Soviéticas (URSS) y Cuba. En mayo de 1973, asistió a la asunción del mando del presidente Héctor José Cámpora en Argentina.

Hacia mediados de 1972 se aceleró una profunda crisis económica, que se expresó en el aumento de la inflación y en el estancamiento productivo. En el mes de octubre de ese año, se produjo una gran huelga protagonizada por grandes y medianos empresarios y por grupos de clases medias.

En las elecciones parlamentarias de 1973, la oposición agrupada en la Confederación por la Democracia, alianza conformada por el Partido Demócrata Cristiano y el Partido Nacional, no alcanzó los dos tercios de los votos que se requerían para destituir al presidente. La alianza de gobierno obtuvo un 43% de los votos.

En los meses siguientes se agravó la crisis política, lo que se expresó en la sublevación militar llamada "tanquetazo", del 29 de junio de 1973, y en el fracaso de las conversaciones gobierno-oposición, en el mes de agosto.

Impulsó la producción en la provincia de Coquimbo y especialmente, de su ciudad natal, La Serena. Mediante el Plan Serena, protegió el patrimonio histórico, recuperó espacios públicos, fomentó la agricultura y activó la mediana minería. En el campo de la educación, en 1947 se fundó la Universidad Técnica del Estado.

En 1948, viajó a la Antártica convirtiéndose en el primer presidente del mundo en llegar a ese continente. Para asegurar los derechos de Chile en el continente, inauguró la Base Militar Bernardo O’Higgins y la Base Naval Arturo Prat. En 1952, firmó la Declaración de Santiago, donde proclamó la soberanía de Chile sobre la franja de 200 millas marítimas como Zona Económica Exclusiva. Adhirieron a este principio Perú, Ecuador y Colombia, los que posteriormente rindieron un homenaje al presidente chileno por ser el primero que formuló dicha tesis, planteamiento que hoy es aceptado y reconocido por la inmensa mayoría de países afiliados a Naciones Unidas en materias de Derecho del Mar.

En 1949, fue promulgada la ley que otorgó el derecho de sufragio a las mujeres en las elecciones presidenciales y parlamentarias, consagrando de esta forma la igualdad cívica frente a los hombres. La campaña fue liderada por Rosa Markmann y Adriana Olguín Büche, la primera mujer en ser llamada a servir como ministro de Estado en la cartera de Justicia. Tras aprobarse la Ley de Voto Femenino, la cantidad de votantes se dobló.