El hombre llegó al continente americano en tiempos geológicos recientes, comparados con el largo tiempo de ocupación humana que tienen África, Europa y Asia. Durante los últimos dos millones de años, en un periodo geológico conocido como Pleistoceno, la Tierra experimentó una serie de enfriamientos en los polos con acumulación, de grandes masas de hielo en las regiones boreales, comenzó hace unos 70 000 años y acabó hace unos 10 000 a 12 000 años.

Durante el Wisconsiniano, grandes cantidades del agua del planeta se acumularon en los polos y los mares bajaron de nivel varias decenas de metros,  Estos cambios permitieron el paso de grupos humanos a través del estrecho de Behring.

Muy pronto los hombres americanos tuvieron que enfrentar su supervivencia colectando plantas y pequeños animales, incluso insectos. Curiosamente, su incapacidad para domesticar especies animales aceleró más tarde la domesticación de plantas de cultivo. La domesticación del maíz es uno de los procesos de cambio genético, de una población silvestre, más rápida que se conocen. 

Cuando los españoles llegaron, en 1519, la cuenca se encontraba ocupada por una civilización bien desarrollada, cuya economía giraba fundamentalmente alrededor del cultivo de las chinampas que rodeaban al lago. La magnificencia de sus áreas verdes impresionó tanto a Hernán Cortés que incluyó largas descripciones de los jardines de Tenochtitlan.

Los españoles fueron también transformados por la cultura indígena, de una manera quizás más sutil pero igualmente irreversible. El México colonial se convirtió en una síntesis de la cultura azteca y de la cultura española, la cual a su vez se encontraba fuertemente influida por siglos de ocupación árabe en la Península Ibérica, siguieron provocando lentamente, la transformación del paisaje de la cuenca. Desde el principio de la Colonia fue claro que la nueva traza que querían imponer los españoles a la ciudad era incompatible con la naturaleza lacustre del valle