Mina en Potosí en diciembre de 2007.

Se dice que las ventas de plata fueron descubiertas de forma casual, una noche del año 1545, por un pastor quechua llamado Diego Huallpa, que se perdió mientras regresaba con su rebaño de llamas. Decidió acampar al pie del Cerro Rico y encendió una gran fogata para abrigarse del frío. Cuando despertó por la mañana, se encontró con que, entre las brasas humeantes de la fogata, brillaban hilillos de plata, fundidos y derretidos por el calor del fuego. El cerro, aparentemente, era tan rico en vetas de plata que la misma se encontraba a flor de tierra. El 1 de abril de 1545, un grupo de españoles encabezados por el capitán Juan de Villarroel tomaron posesión del Cerro Rico, tras confirmar el hallazgo del pastor, e inmediatamente establecieron un poblado.

Minero en la galería de una mina en Potosí.

Pero la población indígena, en tanto, sufría una explotación infrahumana. Decenas de miles de indígenas fueron sometidos a la mita, un sistema que ya era habitual en el incario, pero cuyo uso intensificaron los españoles, y creció aún más a instancias del virrey Francisco Álvarez de Toledo, ante la falta de mano de obra para la minería. A los mitayos (como se llamaba a los indios sometidos mita) se les hacía trabajar hasta 15 horas diarias, cavando túneles, extrayendo el metal manualmente o a pico, etc. Eran muy frecuentes los derrumbes y otros accidentes, que ocasionaban la muerte de cientos de trabajadores. Las rebeliones eran ahogadas a sangre y fuego. Es probable que hasta 15.000 indígenas hayan muerto en la explotación de la plata, entre 1545 y 1625. ¹​

La producción de plata llegó a su punto máximo alrededor del año 1650 (200 años de producción), momento en el cual las vetas empezaron a agotarse, y Potosí entró en un camino cuesta abajo del que no pudo recuperarse jamás.

La economía potosina tiene como producto nominal los minerales, cuya explotación, tanto en el pasado como actualmente, han sido los productos más notables y quizá conocidos. Actualmente la minería ha incrementado su valor de exportaciones netas en 4006%, pero con gran disminución en su tonelaje (el valor de las exportaciones aumentaron por el incremento del precio; más no así por el incremento de sus cantidades).^{[cita requerida]}

Potosí es uno de los mayores centros explotadores de estaño y plata. Actualmente se gestan grandes proyectos de concentración de minerales de baja ley (sobre todo desechos de plata, acumulados desde épocas coloniales) y derivados, San Bartolomé, a cargo de la empresa Manquiri, y explotación de la parte sur del país, a cargo de la empresa Sinchi Wayra. Potosí es conocido por sus grandes reservas mineralógicas en explotación y en reserva, El salar de Uyuni, la mayor reserva de litio y no-metales del mundo, con pequeñas empresas de explotación manual, y centros mineros concentrados en la ciudad y en algunas provincias cercanas.

Algunos cronistas consideran que los incas conocían la riqueza de Potosí y que el emperador Huaina Cápachabía ordenado que se la explotase. Pese a ello, según una leyenda, cuando los aborígenes intentaron extraer el mineral, una voz surgida con gran estruendo de las profundidades, les advirtió: “No saquéis la plata de este cerro porque es para otros dueños“. El relato, de indudable origen español, refiere entonces que los incas no se atrevieron a desobedecer la orden y volvieron a trabajar en las aledañas minas de Porco hasta que las tropas españolas invadieron el Cuzco y se apropiaron de esos riquísimos yacimientos, sin saber aún que Potosí escondía mayores tesoros que todos los que se explotaban en los alrededores.