Poco después, los Reyes Católicos obtuvieron el Patronato de Indias, un permiso especial para manejar la creación de la Iglesia católica en América. Esto incluía nombrar obispos y cobrar el diezmo, un impuesto del 10 % de los ingresos para la Iglesia. A cambio, tenían la obligación de evangelizar a los nativos, defender la fe católica, sostener al clero y construir iglesias.

La Iglesia católica, por lo tanto, jugó un papel clave en la conquista, sirviendo como un elemento moral y cultural que justificaba la dominación española sobre los pueblos americanos, incluyendo el uso de la fuerza para convertirlos al catolicismo.

En 1537, el papa Paulo III emitió una declaración llamada Sublimis Deus, que afirmó que los indígenas eran seres humanos con alma, y que, por lo tanto, tenían derecho a la libertad y a recibir educación cristiana. Sin embargo, se les veía como niños, lo que les daba un estatus legal de menores de edad. Esto les impedía tomar decisiones por sí mismos y los ponía bajo el control de los españoles. En teoría, esto prohibía esclavizar a los indígenas, pero, en la práctica, los mantuvo políticamente sometidos a los conquistadores.

Además, el mestizaje dio origen a categorías mixtas, como los mulatos y zambos, y en el siglo XVII se estableció una diferenciación social en castas, que clasificaba a las personas según su porcentaje de ascendencia blanca, indígena o negra.

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Los esclavos eran capturados en África y vendidos en América como mercancías, en un negocio que involucraba a comerciantes europeos y líderes africanos. Entre los siglos XVI y XIX, aproximadamente diez millones de africanos fueron esclavizados. La trata alcanzó su punto máximo en el siglo XVIII y afectó especialmente a regiones como Senegambia, Sierra Leona y el golfo de Benín.