Fue uno de los principales patriotas que impulsaron la Revolución de Mayo, por la cual se destituyó al virrey Baltasar Hidalgo de Cisneros, y fue vocal de la Primera Junta de gobierno que lo reemplazó.

Luchó en la guerra de Independencia de la Argentina contra los ejércitos realistas. Fue el jefe de la expedición militar que la junta de Buenos Aires envió al Paraguay que finalizó cuando celebró el Tratado confederal entre las juntas de Asunción y Buenos Aires, en 1811. Fue también el jefe de una de las Expediciones Libertadoras a la Banda Oriental.

En 1812 creó la bandera de Argentina en la actual ciudad de Rosario.

La madre de Manuel Belgrano era María Josefa González Casero, nacida en la ciudad de Buenos Aires, de familia procedente de Santiago del Estero⁴​ y, según el genealogista Narciso Binayán Carmona, era descendiente del conquistador, explorador y colonizador español Domingo Martínez de Irala (1509-1556); sus antepasados tenían un remoto origen mestizo guaraní, que compartía con muchos próceres de la época de la Independencia y con grandes personajes paraguayos y argentinos.⁵​⁶​

Consulado de Buenos Aires, del cual Manuel iba a ser su Secretario; el hecho de que su familia tuviera como jefe a un ligur hizo que la familia Belgrano a diferencia de las típicas familias de origen español de su tiempo estuviera exenta de un fuerte patriarcado sino que los Belgrano poseyeran más libertad de acción, y esto posibilitó una mayor amplitud de actividades y de criterios que tuvo su máximo exponente en Manuel Belgrano.⁹​ Pero en 1788 Domingo se vio envuelto en un proceso judicial por considerárselo cómplice en la quiebra de un funcionario real de la Aduana. El virrey Loreto ordenó su prisión y el secuestro de todos sus bienes. Hubo un muy largo proceso judicial que Manuel se ocupó de seguir atentamente para poder ayudar a su padre. Finalmente, en enero de 1794, siendo ya virrey .¹⁰​
Uno de los mayores próceres de la historia argentina murió solo, alejado de sus seres queridos y sumergido en la pobreza, incluso hasta olvidado por sus contemporáneos. Manuel Belgrano falleció a los 50 años de edad culpa de una grave enfermedad (hidropesía) que en aquella época era muy poco tratable.
Manuel Belgrano murió el 20 de junio de 1820 en Buenos Aires, Argentina.

Fue diseñado por los arquitectos Ángel Guido y Alejandro Bustillo, y colaboraron los escultores Alfredo Bigatti y José Fioravanti. Luego se agregarían obras de Eduardo Barnes y accesorios de Pedro Cresta. Además, se recuperarían las esculturas de Lola Mora, en el espejo de agua del Pasaje Juramento.

Posee una torre de 70 m de altura con mirador en la cima, una cripta en homenaje al General Manuel Belgrano, un Patio Cívico y el Propileo, y una Urna cineraria al Soldado Desconocido (del combate de San Lorenzo). En el subsuelo del propileo se encuentra la Sala de Honor de las Banderas de América.