Groening residió en un edificio situado en la calle Evergreen Terrace, nombre que le dio también a la calle donde viven los personajes de su creación, Los Simpson.

Estudió en la Universidad Evergreen State en Olympia, Washington, escuela liberal y en 1977 logra graduarse. En ese mismo año decide trasladarse a Los Ángeles para continuar con su carrera de escritor. Además, inició su trabajo profesional como dibujante al lanzar la tira cómica Life in Hell , en la cual el protagonista principal era Binky, acompañado de Sheba, su novia, Akbar y Jeff. En Life in Hell, básicamente plasmaba sus vivencias cotidianas en la ciudad de Los Ángeles.

En 1985 decide crear algo nuevo. Su creación involucró a una simple familia, que con mucho humor, lograrían hacer una crítica social. El 19 de abril de 1987, The Simpsons debutan en El show de Tracey Ullman, en una corta escena de dos minutos. Tuvo un gran éxito. El 17 de diciembre de 1989 son emitidos en el canal FOX como programa independiente.

En 1990, Matt fundó Bongo Comics, una empresa que en la actualidad ha editado cientos de cómics y libros. Realizó una nueva serie animada llamada Futuramalanzada en 1999 en el mismo canal.

Actualmente sigue trabajando en Los Simpson, la cual le ha concedido varios premios como escritor y guionista.