Hacia 1592 Shakespeare se encontraba ya en Londres trabajando como dramaturgo, y era lo suficientemente conocido como para merecer una desdeñosa descripción de Robert Greene, quien lo retrata como «un grajo arribista, embellecido con nuestras plumas, que con su corazón de tigre envuelto en piel de comediante se cree capaz de impresionar con unverso blanco como el mejor de vosotros»,9 y dice también que "se tiene por el único sacude-escenas del país" (en el original, Greene usa la palabra shake-scene, aludiendo tanto a la reputación del autor como a su apellido, en un juego deparonomasia).

En 1596, con sólo once años de edad, murió Hamnet, único hijo varón del escritor, quien fue enterrado en Stratford el 11 de agosto de ese mismo año. Algunos críticos han sostenido que la muerte de su hijo pudo haber inspirado a Shakespeare la composición de Hamlet (hacia 1601), reescritura de una obra más antigua que, por desgracia, no ha sobrevivido.

Hacia 1598 Shakespeare había trasladado su residencia a la parroquia de St. Helen, en Bishopsgate. Su nombre encabeza la lista de actores en la obra Cada cual según su humor (Every Man in His Humour), de Ben Jonson.