Büyük İskender' in kumandanlarından ve Suriye Krallığının kurucusu Selefkos Nikator, Holmi şehrinin bu zayıf durumunu fırsat bilerek kolayca ele geçirmiş; halkını da kıyıdaki Holmi’den 12 km içeriye bugünkü Silifke’nin bulunduğu yere nakledip yerleştirerek Selefkos’un Şehri” anlamına gelen Seleukia kentini kurmuştur. Bu, Selefkos Nikator’un kendi adına kurduğu 9 şehirden biri olup varlığını ve yaşamını günümüze kadar sürdürebilmiş tek Seleukia şehridir. 

Seleukia, Helenistik dönemde Selefkoslar ve Ptolemeos (Mısır) Krallıkları arasında sıkça el değiştirmiştir. 

İ.Ö.I.yy’da Romalıların yönetimine giren kent bu dönemde kale eteklerinden ovaya doğru yayılmış, İmparator Diocletianus (İ.S. 284-305) zamanında oluşturulan ve 10 kenti sınırları içine alan İsauria Eyaletinin başkenti olmuştur. Roma İmparatorluğunun 395 yılında ikiye bölünmesinden sonra Bizans Yönetimine giren Seleukia, Ayatekla ’ nın varlığından dolayı Hristiyanlığın önemli bir hac merkezi konumuna gelmiştir. Bizanslıların elinde iken XIII.yy’da Selçukluların ; XIV.yy’da Karamanoğullarının yönetimine girmiş ; 1471 yılında Gedik Ahmet Paşa tarafından Osmanlı topraklarına katılmıştır. 

Başlangıçta Seleukia olan adı zamanla değişerek Silifke’ye dönüşmüştür. 

Osmanlılar döneminde bazen sancak, bazen vilayet merkezi olmuştur. Kurtuluş savaşından sonra İÇEL İli merkezi (1924-1933) olan Silifke 1933’den sonra İçel İline bağlı bir İlçe merkezi durumuna gelmiştir.