Su gobierno estuvo marcado por los conflictos militares en Asia frente a un revitalizado Imperio parto y en Germania Superior frente a las tribus bárbaras asentadas a lo largo del Limes Germanicus, en la Galia y a lo largo del Danubio. Durante el período de su imperio tuvo que hacer frente a una revuelta en las provincias del este liderada por Avidio Casio, la cual aplastó.

La gran obra de Marco Aurelio, Meditaciones, escrita en griego helenístico durante las campañas de la década de 170, todavía está considerada como un monumento al gobierno perfecto. Se la suele describir como «una obra escrita de manera exquisita y con infinita ternura».


En la provincia de Asia, un revitalizado Imperio Parto renovó el asalto a las posesiones imperiales en 161. El conflicto comenzó con la derrota de dos ejércitos romanos y la invasión parta de los territorios de Armenia y Siria. Al tener noticias del inicio de las hostilidades, Marco Aurelio decidió enviar a su colega con órdenes de comandar las legiones estacionadas en Oriente y hacer frente al invasor. La guerra finalizó con éxito en el año 166, aunque el mérito de la victoria se debió exclusivamente al buen hacer de los generales subordinados de Vero, como Cayo Avidio Casio. Cuando volvió de su campaña, Vero fue recompensado con un triunfo. El desfile de la ciudad fue tremendamente inusual, ya que incluyó a los dos emperadores y toda su familia, recordando al de Tito Flavio Sabino Vespasiano cuando volvió de su campaña en Judea. Los dos hijos de Marco Aurelio, Cómodo y Annio Vero, fueron elevados a la categoría de César para la ocasión.

La vuelta del ejército de Vero trajo consigo una plaga, conocida como la Plaga Antonina o la Plaga de Galeno, que se extendió por el Imperio romano entre 165 y 180. La enfermedad se tornó en una incontrolable pandemia variedad de la viruela o el sarampión y dañó de manera irreversible las vidas de los dos emperadores de la época. Lucio Vero perdió la vida en el año 169 a causa de esta plaga y Marco Aurelio vio dañada su reputación, ya que se dio el nombre de su familia (Antonina) a la plaga. Según el historiador Dión Casio la enfermedad reapareció nueve años después causando 2.000 muertes diarias en Roma. Se estima que perecieron millones de personas durante esta época.

La fecha de la manumisión de Epicteto es incierta; se sabe que alrededor del año 93 fue exiliado, junto con los restantes filósofos residentes en Roma, por el emperador Domiciano. Se trasladó a Nicópolis, en el noroeste griego, donde abrió su propia escuela, adonde concurrieron numerosos patricios romanos. Entre ellos se contaba Flavio Arriano, que llegaría a ser un respetado historiador bajo Adriano y conservaría el texto de las enseñanzas de su maestro. La fama de Epicteto fue grande, mereciendo —según Orígenes— más respeto en vida del que había gozado Platón.

Epicteto fundó su escuela en Nicópolis,⁵ a la que se dedicó plenamente, pues él, a imitación de Sócrates, uno de sus modelos, no escribió nada. Las enseñanzas de Epicteto tenían su base en las obras de los antiguos estoicos; se sabe que se aplicó a las tres ramas de la filosofía en la tradición de la Stoa, lógica, física y ética. Sin embargo, los textos que se conservan tratan casi exclusivamente de ética. Según ellos, el papel del filósofo y maestro estoico consistiría en vivir y predicar la vida contemplativa, centrada en la noción de eudaimonía ('felicidad'). La eudaimonía, según la doctrina estoica, sería un producto de la virtud, definida mediante la vida acorde a la razón. Además del autoconocimiento, la virtud de la razón estoica consiste en la ataraxia ('imperturbabilidad'), apatía ('desapasionamiento') y las eupatías ('buenos sentimientos'). El conocimiento de la propia naturaleza permitiría discernir aquello que el cuerpo y la vida en común exigen del individuo; la virtud consiste en no guiarse por las apariencias de las cosas, sino en guiarse para todo acto por la motivación de actuar racional y benevolentemente, y, sobre todo, aceptando el destino individual tal como ha sido predeterminado por Dios.

Entre lo poco que se conoce de la física de Epicteto está su noción de la naturaleza de la inteligencia, a la que consideraba —de manera materialista— una penetración del cuerpo intangible de dios en la materia. Todos los seres participarían de la naturaleza divina, en cuanto ésta es la que impone las formas esenciales al caos de la materia; la racionalidad del hombre le permitiría una forma más alta, autoconsciente de participación. Uno de los puntos en los que Epicteto hace más hincapié es en la idea de que el estudio de la filosofía «no es un fin en sí mismo, sino un medio necesario para aprender a vivir conforme a la naturaleza». Epicteto confía en que sus discípulos aprendan por encima de todo, a comportarse de acuerdo a los principios que estudian, es decir, distinguiendo lo que depende del albedrío de lo que no depende de él, y actuando en consecuencia, preocupándose por lo primero y despreciando lo segundo.

Séneca destacó como intelectual y como político. Consumado orador, fue una figura predominante de la política romana durante los reinados de Claudio y Nerón, siendo uno de los senadores más admirados, influyentes y respetados. Entre los años 54 y 62, durante los primeros años del reinado de su joven pupilo Nerón, Séneca gobernó de facto el Imperio romano junto con Sexto Afranio Burro.​ Esto le granjeó numerosos enemigos, y se vio obligado a retirarse de la primera línea política en el año 62. Acusado, tal vez falsamente, de participar en la conjura de Pisón contra Nerón, su antiguo alumno lo condenó a muerte, y se suicidó en el año 65.

Como escritor, Séneca pasó a la historia como uno de los máximos representantes del estoicismo. Su obra constituye la principal fuente escrita de filosofía estoica que se ha conservado hasta la actualidad. Abarca tanto obras de teatro como diálogos filosóficos, tratados de filosofía natural, consolaciones y cartas. Usando un estilo marcadamente retórico, accesible y alejado de tecnicismos,​ delineó las principales características del estoicismo tardío, del que junto con Epícteto y Marco Aurelio está considerado su máximo exponente.

La influencia de Séneca en generaciones posteriores fue inmensa. Durante el Renacimiento fue "admirado y venerado como un oráculo de edificación moral, incluso Cristiana; un maestro de estilo literario y un modelo para las artes dramáticas."