Nato sotto il segno dell'Ariete, come egli stesso ricorda nel suo Novellino, dunque tra marzo e aprile, forse era figlio primogenito. Infatti, come imponeva la tradizione dell'epoca, portava il nome del nonno paterno. Il fratello Francesco fu un medico, mentre la sorella Ippolita sposò il giurista Bernuccio Quaranta da Salerno.

Da giovane si dedicò agli studi ecclesiastici, che però abbandonò poco dopo per intraprendere la carriera di funzionario dello Stato; quindi si trasferì a Napoli, presso la corte di Alfonso d'Aragona, dove si integrò ben presto nell'ambiente umanista. Il poeta Giovanni Pontano, in un celebre epitaffio, affermò che Masuccio Salernitano era nato e deceduto nella stessa città, motivo per cui le incertezze storiche circa il luogo di nascita del novellista si risolvono nell'indicazione di Salerno (dove certamente morì), con probabilità inferiore su Sorrento, terra d'origine di suo padre.