L'interno della chiesa è arricchito da varie opere d'arte, che sono state realizzate nei secoli mantenendo lo stile cinquecentesco lombardo - con influenze quattrocentesche - delle prime produzioni artistiche. Le decorazioni più importanti conservate nella basilica sono gli affreschi della volta principale, che sono opera di Gian Giacomo Lampugnani, i resti delle pitture cinquecentesche della cappella di San Pietro Martire, che sono state realizzate da Evangelista Luini, figlio di Bernardino, gli affreschi delle pareti e della volta della cappella maggiore, che sono stati dipinti da Bernardino Lanino, e una pala d'altare del Giampietrino. Su tutte queste opere artistiche svetta, per la sua rilevanza, un polittico di Bernardino Luini, considerato unanimemente dagli storici dell'arte come uno dei capolavori dell'artista lombardo, se non la sua opera migliore.

E' tra gli edifici più antichi della città. All’interno: Cappella di S. Aquilino con mosaici (IV sec), portale di marmo (I sec) e, sull’altare, urna (XVII sec) in cristallo di rocca e argento, con le spoglie del martire. Dietro l’altare una scaletta scende alle fondazioni sotterranee formate da blocchi provenienti da edifici romani e dal vicino anfiteatro. E la Cappella Cittadini con curiosi affreschi con scene di caccia e animali esotici. Da non perdere, un giro all’esterno della chiesa, seguendone il perimetro, con magnifica vista dell’intera struttura dal Parco delle Basiliche.

Dopo un breve periodo in cui la chiesa era governata dai frati di Santa Brigida, il complesso fu affidato ai Servi di Maria (1435), tuttora custodi del santuario.

Da allora il santuario subì una serie di modifiche: dal 1493 al 1498 venne ampliato il convento; nel 1475 venne ampliata la chiesa ad opera di Lorenzo da Bologna; su disegno di Palladio, nel 1590-91 si operò un ampliamento del quale però non rimane traccia perché completamente demolito nel 1687; nel 1703 fu realizzata la chiesa barocca ad opera di Carlo Borella; tra il 1825 e il 1852 venne realizzato il nuovo campanile su progetto di Antonio Piovene, questo intervento provocò la distruzione del coro di Lorenzo da Bologna e il danneggiamento dell'annessa sacrestia; nel 1860-61 venne rifatta la facciata della prima chiesa ad opera di Giovanni Miglioranza. La prima chiesa si sviluppa in cinque campate ricoperte da volte a crociera, sostenute da colonne rivestite in marmorina nel XIX secolo. L'immagine della Madonna, nella lunetta della porta d'ingresso, è stata realizzata da Pietro Pala.

La chiesa del Borella ha pianta a croce inscritta entro un quadrato ai cui vertici si aprono quattro vani minori coperti a calotta. Nei tre lati esterni, il quarto è sul fianco della prima chiesa, si ripete la stessa facciata.

Al Battagio subentrò l'ingegnere cremasco Giovanni Antonio Montanaro, che completò l'opera inserendovi elementi del tardo go­tico, specialmente nell'ultimo ordine a gal­lerie e nella copertura a cono ribassato. Evidentemente il Montanaro non aveva né la valentia né l'estro del Battagio; tuttavia la sua opera, stilisticamente difforme, do­na grazia e gaiezza al corpo cilindrico del­la costruzione.

L'esterno del Tempio è rotondo e risulta fasciato da quattro ordini sovrapposti. Le fasce dei primi due ordini collegano e sal­davo plasticamente i quattro bracci della croce al corpo centrale.

L'interno è composto da una vasta sala ot­tagonale con quattro nicchie inserite come altari nella muratura e quattro bracci di croce a pianta quadrata aperti ad arco nel­là muratura. L'effetto di equilibrio e di ar­monia tra il vano centrale e gli spazi la­terali fa di questo Tempio uno dei più im­portanti documenti architettonici del primo rinascimento lombardo, fiorito sulle ricer­che del Filarete e del Bramante.
 Nel Tempio coesistono le li­nee architettoniche del primo Rinascimen­to Lombardo con una decorazione barocca e con opere del primo e del medio nove­cento. 

La cattedrale attuale in ‘gotico-lombardo' fu ricostruita dal 1185 al 1341 in stile cistercense, con l'aggiunta più tarda di affreschi votivi. Il campanile fu invece costruito tra il XIII e XIV secolo. 

Il Duomo è caratterizzato da una facciata piuttosto slanciata, che termina a campana con una galleria, mentre il portale è decorato da un lunettone, che apparteneva probabilmente al precedente duomo, con un gruppo di statue che raffigura la Madonna con il Bambino affiancata da due Santi. Il bellissimo rosone a 16 petali è stato realizzato in marmo. L'interno si presenta a tre navate di cinque campate con una parte absidale dalla forma tipica dell'architettura cistercense.

Numerosissime sono le opere d'arte da ammirare all'interno del Duomo di Crema, riconducibili al pittore cremasco Vincenzo Cremasco, attivo nei primi anni del Cinquecento. Ma il vero cuore della cattedrale è rappresentato dal Crocifisso ligneo duecentesco.

All’interno si conserva una delle opere più ricercate della Valsesia: la grande “Parete Gaudenziana” un tramezzo affrescato da Gaudenzio Ferrari (1513) nel quale sono illustrati alcuni episodi della Vita e della Passione di Gesù, dall’Annunciazione alla Resurrezione.
Il tramezzo affrescato, ideato dal frate francescano San Bernardino da Siena, divide la chiesa in due zone fruibili in modo diverso: la zona antistante la parete anche in passato veniva usata come aula di predicazione nella quale i fedeli prendevano posto per ascoltare le omelie pronunciate dal pulpito; la parte retrostante era invece usata per celebrare la Santa Messa e i fedeli potevano accedervi liberamente.

La parete varallese misura 10,40 metri in larghezza e 8 metri in altezza.