Debutó como actor en la serie de televisión Sharp de 2003 y luego de obtener papeles en diferentes producciones, no obtuvo popularidad hasta su aparición como personaje principal junto a Koo Hye Sun en el reparto de la adaptación coreana del manga japonés, Hana Yori Dango, titulada como Boys Over Flowers, emitida durante principios de 2009, donde interpretaba al heredero de un chaebol y líder de un grupo de estudiantes conocidos como F4, con un recordado estilo de vestuario y cabello rizado.⁴​

Posteriormente participó en diferentes series, como Personal Taste junto a Son Ye Jin en 2010, City Hunter de 2011, Faith en 2012 donde se desempeñaba como un guardaespaldas del Rey Gongmin, en Goryeo, en The Heirs a finales de 2013 junto a Park Shin Hye y The Legend of the Blue Sea de 2016 junto a Jun Ji Hyun. A inicios de 2015, protagonizó el largometraje Gangnam Blues que logro un éxito de taquilla en su estreno en las salas de cine surcoreanas,⁵​⁶​ adicionalmente fue nombrado a mediados de ese mismo año como embajador honorario de los Juegos Olímpicos de Pyeongchang 2018.⁷​

En su segundo año de escuela secundaria, Min Ho comenzó con la actuación y modelaje. Después de ser entrenado, comenzó a audicionar y consiguió pequeños papeles en varias series de televisión como Sharp y Nonstop 5. Su papel oficial debut fue en una serie de la cadena EBS, Secret Campus. Al principio de su carrera, su nombre artístico fue Lee Min porque su agencia pensó que su nombre de nacimiento era demasiado inadecuado.⁸​ Sin embargo, como su nombre artístico se pronunciaba y escribía de la misma manera como la palabra coreana Imin, que significa inmigración, hizo que fuese difícil para él para aparecer en resultados de búsqueda en internet, al pasar el tiempo volvió a usar su nombre original.⁹​

En 2006, su carrera como actor quedó en suspenso durante un año después de un grave accidente automovilístico en el que quedó gravemente herido y pasó varios meses postrado en la cama.¹⁰​ Después de su recuperación, Min Ho recibió su primer papel protagonista en el drama Mackerel Run en 2007, pero la serie se redujo a sólo ocho episodios debido a bajos índices de audiencia.¹¹​ En 2008 le otorgaron varios papeles en televisión, Get Up y I Am Sam además dos películas, Public Enemy Returns y Our School's E.T.. Durante el rodaje de esta última se convirtió en amigo de Kim Soo Ro, que más tarde lo alabó en un programa de variedades: «Reconozco una estrella cuando la veo. Cuando estaba haciendo Our School's E.T., sabía que Lee Min Ho se convertiría en uno de los principales actores en el país».