TERAPIA GENÉTICA by Alba Hidalgo Toro

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Para tratar estas mutaciones podemos optar por las terapias genéticas.

Uno de los logros fundamentales que está consiguiendo este tipo de terapias es la identificación de las numerosas mutaciones que causan las enfermedades hereditarias, haciendo posible un preciso diagnóstico de las mismas, permitiendo entender mejor los defectos o alteraciones causadas por un solo gen así como de las enfermedades multifactoriales, como son el cáncer o la diabetes.

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Una mutación genética es cualquier cambio en la secuencia del ADN de una célula. Las mutaciones se producen por errores durante la división celular o por la exposición a sustancias que dañan el ADN. Si ocurren en las gónadas (óvulos o los espermatozoides) se heredan, mientras que si ocurren en células somáticas no se heredan.

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Desde la antigüedad la humanidad ha buscado distintas formas de combatir enfermedades. La terapia génica se ha desarrollado como un método de tratamiento para enfermedades humanas basado en la transferencia de material genético a las células de un individuo para restablecer una función celular defectuosa, introducir una nueva función o bien interferir en una función existente. Actualmente esta terapia solo está dirigida a células somáticas de modo que la transferencia de genes sólo afecte al individuo en tratamiento (no se hereda a su descendencia).

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Todos los procesos que impliquen el uso de terapias genéticas han de estar regulados por medio de protocolos que deben ser rigurosamente analizados por comités de evaluación ética y científica, además, hace falta un acuerdo común entre países. Una de las mayores preocupaciones de este campo es la aceptación paulatina de este tipo de terapia, y la eliminación de restricciones, permitiendo así el uso de la técnica para terapia génica germinal y para terapia génica de mejoría. Por otra parte, también hay que hacer alusión a su validez ética, la cual es cuestionada y ha sido debatida en artículos científicos, además está ligada a la opinión pública y política. De este modo existe la necesidad de regular su aplicación por los posibles abusos que pudieran darse debidos al mal uso de la técnica.

Tras el descubrimiento de la estructura del ADN por Watson y Crick, se desarrolló la tecnología del ADN recombinante, gracias al cual se logró transferir genes al interior de las células.

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Inicialmente esta tecnología fue empleada en ciencia básica para investigar funciones biológicas, tanto in vivo como in vitro, pero con el tiempo se vio que la transferencia génica tenía un gran potencial en el tratamiento de enfermedades humanas.

En 1990, la terapia génica fue usada por primera vez con intención terapéutica en un paciente que padecía una inmunodeficiencia severa por un déficit de adenosina deaminasa.

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El error genético de sus linfocitos se corrigió por transferencia génica y estos linfocitos ya corregidos se le volvieron a introducir. Durante esta década la terapia génica presentó un gran desarrollo, con más de 400 ensayos clínicos en todo el mundo. Al principio la atención se centró en el tratamiento de las enfermedades hereditarias monogénicas, posteriormente la mayoría de los ensayos se enfocaron en el tratamiento del cáncer.

A finales de los 90 se produjo el primer éxito terapéutico:

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Un grupo de niños con inmunodeficiencia combinada severa (causada por la mutación en el gen que codifica la cadena gamma común), fueron tratados en Francia mediante la transferencia de células de su médula ósea de la versión correcta del gen alterado. Todos los pacientes mejoraron su capacidad inmune, permitiéndoles optar por un estilo de vida normal. A pesar de esto, poco después del tratamiento se observó que el éxito no había sido completo, ya que dos de estos niños desarrollaron leucemia aguda por la activación de un oncogén a causa de la inserción aleatoria del material genético terapéutico en el genoma de las células corregidas. Pero se había dado un paso definitivo: la terapia génica humana es factible y puede ser útil.

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Antes de explicar cómo funciona la terapia genética, es importante conocer los genes, qué estructuras forman y cómo estos pueden llegar a sufrir alteraciones.

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De este modo, un gen se considera la unidad básica de la herencia (contiene la información fundamental de cada individuo y que permite su herencia de padres a hijos). Los genes están formados por secuencias de ADN y están dispuestos, uno tras otro, en lugares específicos de los cromosomas, en concreto en el núcleo de las células. Contienen información para elaborar proteínas específicas que conducen a la expresión de una característica o rasgo físico concreto, como el color del pelo o de los ojos, o que tienen una función determinada en una célula.

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Cualquier cambio en la secuencia del ADN, puede alterar el código genético y, por tanto, puede que altere la síntesis de la proteína para la que codifica, modificándose así la función que esta lleva a cabo en el organismo. Además, estas modificaciones de nuestras células pueden derivar en enfermedades, como algunos tipos de cáncer.

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De manera general podemos decir que estas alteraciones se producen básicamente por factores intrínsecos (genéticos) y/o extrínsecos (como el tabaco o la radiación solar, entre otros muchos).

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Las terapias genéticas actualmente están aprobadas por la FDA (agencia del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU). Todavía están en las primeras etapas de investigación, sin embargo, los investigadores ya tienen bastante conocimiento acerca de cómo pueden funcionar como tratamiento.

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Las terapias genéticas tienen como objetivo tratar o curar afecciones al corregir problemas en el ADN. El ADN contiene instrucciones para producir ciertas proteínas, de modo que las mutaciones o cambios en él pueden llevar a la producción de proteínas que no funcionan correctamente o a la ausencia de estas. Esos cambios pueden provocar trastornos genéticos, o hereditarios, como fibrosis química, talasemia, hemofilia y enfermedad de células falciformes.

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Las terapias genéticas son enfoques que pueden aplicarse como:

Terapia de Adicción
Terapia de Sustitución

Terapia de adición:

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Proporciona nuevo ADN a ciertas células para restaurar la función faltante de un gen defectuoso. El nuevo gen puede ser una versión normal del gen defectuoso o un gen diferente que mejora el funcionamiento de la célula.

Terapia de sustitución:

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Corrige el ADN, es decir, edita sus genes permitiendo una corrección precisa u otros cambios dirigidos al ADN en las células con el objetivo de restaurar su función. La edición genómica puede:

-Eliminar un tramo de ADN que causa una enfermedad
-“Desactivar” un gen para evitar que produzca una proteína dañina
-“Activar” un gen o hacer que una célula produzca más cantidad de una proteína necesaria
-Corregir un gen mutado.

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Sin embargo, debido al bajo índice de recombinación homóloga en las células eucarióticas, esta práctica no se plantea en términos prácticos, aunque muchos grupos de investigación trabajan activamente en el desarrollo de procedimientos para aumentar el éxito de esta práctica.

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Las células pueden modificarse dentro del cuerpo de manera directa (in vivo), o se pueden recolectar y modificar fuera del cuerpo, para luego introducirlas en el mismo (in vitro). El método puede depender de su afección y de qué órgano o tipos de células de su cuerpo necesitan ser tratados. En general, los vectores de transferencia actuales presentan una eficacia notablemente superior cuando éstos se utilizan in vitro sobre las células diana a transducir, frente a cuando éstos se inoculan in vivo.

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El cáncer es una enfermedad por la que algunas células del cuerpo se multiplican sin control y se diseminan a otras partes del cuerpo a una alteración que afecta a la apoptosis de las células (muerte programada). Los cambios genéticos que contribuyen al cáncer suelen afectar a tres tipos principales de genes: protooncogén, gen supresor de tumoral y gen de reparación de ADN.

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En el cáncer, no se trata de corregir un defecto genético, sino de utilizar la manipulación génica para aportar una propiedad a las células, permitiendo aprovecharlas como fines terapéuticos.

Entre las diferentes estrategias aplicadas en los ensayos clínicos realizados en terapia génica del cáncer encontremos:

Aumentar la actividad antitumoral de células inmunes

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Por medio de citoquinas (pequeñas proteínas que son cruciales para controlar el crecimiento y la actividad de las células).

Aumentar la inmunogenicidad del tumor

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Es decir, la capacidad de activar el sistema inmunitario e inducir una respuesta inmune introduciendo antígenos foráneos (“vacunas tumorales”).

Introducir un gen “suicida” o de sensibilidad aumentada a determinados fármacos.

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De este modo se transfiere el gen de una enzima (timidina cinasa) que activa selectivamente un profármaco (sustancia biológicamente inactiva que es metabolizada en el organismo a una sustancia activa).

Bloquear la expresión de oncogenes

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Mediante terapia antisentido.

Esta terapia consiste en un tratamiento con oligonucleótidos no codificantes (pequeños fragmentos de ADN o ARN que se pueden unir a moléculas específicas de ARN, impidiendo que la célula funcione correctamente).

Introducir genes supresores de tumores.

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Eliminación de las células tumorales

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Mediante adenovirus oncolíticos:

virus modificados para que ataquen exclusivamente células cancerosas sin atacar el tejido normal.

Transferencia de genes con efecto antiangiogénico

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Para inhibir la formación de vasos sanguíneos inducidos por el propio tumor.

Introducir genes de resistencia a fármacos

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Para reducir la toxicidad de la quimioterapia, particularmente sobre la médula ósea.

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El VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) se considera una enfermedad genética de carácter adquirido, ya que el virus retrotranscribe su ARN genómico e integra el ADN de doble hélice resultante en el cromosoma de la célula huésped, modificando las funciones de la célula para suprimir el sistema inmune.

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Por ello, el SIDA es un objetivo claro de la terapia génica. Los ensayos clínicos en desarrollo utilizan mayoritariamente técnicas ex vivo aislando células del paciente y utilizándolas como vehículos para los genes terapéuticos.

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El gen terapéutico ideal debe ser efectivo, no tóxico y activo contra diferentes cepas de VIH. Algunos genes utilizados con éxito son: los transdominantes negativos de las proteínas virales Tat, Tev, Gag y Env; TAR y RRE, moléculas ARN anti-sentido y ribozimas.

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De este modo, estos genes terapéuticos se introducen en células diana mediante vectores víricos o por inyección directa de ADN y a continuación se reintroducen en el paciente por vía intravenosa esperando detener la replicación del VIH, impedir que el virus infecte a las células sanas y regenerar la población de las células del sistema inmune con células protegidas contra la replicación del VIH. En algunos casos, estas células son expandidas en un cultivo celular para aumentar su número y así lograr una mayor probabilidad de éxito. Sin embargo, este sistema presenta importantes limitaciones como por ejemplo que la eficiencia de transducción es relativamente baja y que se requiere que la célula a transducir esté dividiéndose.

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En algunos casos, estas células son expandidas en un cultivo celular para aumentar su número y así lograr una mayor probabilidad de éxito.

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Sin embargo, este sistema presenta importantes limitaciones como por ejemplo que la eficiencia de transducción es relativamente baja y que se requiere que la célula a transducir esté dividiéndose.

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Según el NIH, la enfermedad coronaria es “aquella enfermedad en la que se produce un estrechamiento u obstrucción de las arterias coronarias (vasos sanguíneos que llevan sangre y oxígeno al corazón)”.

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Esta patología se debe principalmente a la aterosclerosis (acumulación de grasa y formación de placas dentro de las arterias coronarias), causando problemas cardíacos.

El riesgo de padecer esta patología aumenta cuando hay:

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antecedentes familiares
edad avanzada
tabaquismo
hipertensión
colesterol alto
diabetes
falta de ejercicio
obesidad

Estos factores de riesgo sólo explican a la mitad de los casos, por lo que se están buscando nuevos factores etiológicos en el ámbito de la genética molecular, como es el caso de los polimorfismos.

aht0003 — 2024-04-26 09:06:40 UTC

Estos polimorfismos se producen por la presencia de dos o más formas variantes de una secuencia específica de ADN y recientes avances en biología molecular los han relacionado como factor que favorece la aparición de la enfermedad coronaria.

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Los ensayos iniciales para transferir material genético al corazón empleaban fundamentalmente ADN plasmídico, pero tras varios ensayos se demostró que no era muy seguro y que producía efectos adversos, además de la falta de respuesta ante el incremento de la dosis.

Por esto los vectores virales son una mejor opción para la terapia génica cardiaca.

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De este modo podemos aplicar la terapia genética a través de 3 vías:

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Transferencia intravascular:

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Se transfiere el virus mediante un vector intravenoso, pero la cantidad requerida de virus para lograr una expresión adecuada es muy alta como para considerarla segura.

Transferencia ex vivo:

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Consiste en la administración del vector in vitro a células madre aisladas de la médula ósea, o cultivos de mioblastos con el objeto de transferir posteriormente a las células con los transgenes al organismo del paciente.

Por inyección intra órgano:

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Se considera actualmente la forma más eficiente para lograr la expresión deseada en el tejido cardíaco.

aht0003 — 2024-04-26 10:49:12 UTC

La artritis reumatoide es una enfermedad crónica autoinmune, que causa la inflamación crónica articular, ya que el sistema inmunitario ataca a sus tejidos debido a que los linfocitos T activados se infiltran en la membrana sinovial y ocasionan procesos inflamatorios. Afecta al 1 % de la población y evoluciona a la incapacidad física total.

aht0003 — 2024-04-26 10:49:44 UTC

El tratamiento de la artritis reumatoide consiste en fármacos para aliviar el dolor, y que pueden disminuir la inflamación, evitando la progresión del daño articular.

Actualmente, con los adelantos que se han desarrollado en el campo de la Inmunología, particularmente, en el área de patologías autoinmunes, han surgido nuevos tratamientos como es el caso de la terapia genética aunque no se han logrado grandes ventajas debido a los efectos adversos en humanos, la complejidad de la fisiopatología y los avances en la transferencia génica.

Las investigaciones en los modelos animales prueban que la aplicación de vectores virales ejerce efectos terapéuticos en las articulaciones cercanas y dan la alternativa de la transferencia a humanos.

aht0003 — 2024-04-26 10:51:23 UTC

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Estos estudios experimentales de la artritis reumatoide demuestran y reconocen:

la coexistencia de los antígenos
la inhibición de los linfocitos T
las señales de activación nuclear
la interferencia con la migración de linfocitos hacia la membrana sinovial y la reducción de los mediadores de destrucción articular

aht0003 — 2024-04-26 10:56:03 UTC

La terapia génica es una forma de manipulación genética que trata de corregir o disminuir los efectos de enfermedades genéticas que afectan a las células somáticas.

Pero hay también numerosas dificultades técnicas que no están del todo resueltas, además no son factibles para todo tipo de enfermedades (aunque muchas están en periodo de estudio).

aht0003 — 2024-04-26 10:56:42 UTC

A pesar de estos posibles inconvenientes, la terapia genética nos ha brindado grandes avances en la ciencia y nos ha ayudado a combatir muchas enfermedades o al menos a detener su avance.

aht0003 — 2024-04-26 11:00:37 UTC

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