Durante su infancia se mudó a varios pueblos, entre ellos Miramar, cuando tenía siete años. En 1978, con quince, sus padres se divorciaron. Su madre se casó con Robert Palmer (fallecido en 2000), quien fue una gran fuente de inspiración para él. Posteriormente, Depp dijo:
«No puedo decir que mi infancia fue perfecta, si hacía algo mal, me pegaban, si no, también»​

Antes de desempeñarse como actor, trabajó como vendedor de bolígrafos por teléfono.²⁰​ Sobre este empleo, dijo: «Llamas a gente que no quiere recibir tu llamada. Pones tu voz más falsa y tratas de venderles una porquería de bolígrafos con sus nombres impresos en ellas».²¹​ Luego de renunciar, trabajó como mecánico.²⁰​