Già sottosegretario all'Industria nel Governo Mussolini, fu Ministro dell'Agricoltura, Industria e Commercio nei governi Bonomi II, Bonomi III e De Gasperi I e fu il primo democristiano ad essere eletto Presidente della Repubblica.

Dopo aver ricoperto diversi incarichi governativi nei governi Bonomi III, Parri, De Gasperi I, De Gasperi VII e Pella, Segni fu per due volte Presidente del Consiglio dei ministri, dal 6 luglio 1955 al 20 maggio 1957 e dal 16 febbraio 1959 al 26 marzo 1960.

Eletto presidente della Repubblica il 6 maggio 1962, la sua fu la seconda presidenza più breve nella storia della Repubblica Italiana dopo quella di Enrico De Nicola, in quanto mantenne il ruolo solamente per due anni e mezzo, fino alle dimissioni per impedimenti di salute del 6 dicembre 1964.

Come Capo dello Stato ha conferito l'incarico a tre Presidenti del Consiglio dei ministri: Amintore Fanfani (Presidente in carica nel 1962 al momento dell'elezione, di cui ha respinto le dimissioni di cortesia), Giovanni Leone (1963) e Aldo Moro (1963-1968); ha nominato tre senatori a vita nel 1963 (Ferruccio Parri, Cesare Merzagora e Meuccio Ruini). Non ha nominato alcun giudice della Corte costituzionale.

Insegnante di procedura penale dal 1936, entrò in politica nel 1944 aderendo alla Democrazia Cristiana. Eletto all'Assemblea Costituente nel 1946, fu presidente della Camera dei deputati dal 1955 al 1963. Presiedette due brevi governi nel 1963 (Governo Leone I) e nel 1968 (Governo Leone II). Nominato senatore a vita nel 1967 dal presidente Saragat, il 24 dicembre 1971 fu eletto presidente della Repubblica.

Durante la prima guerra mondiale, Pertini combatté sul fronte dell'Isonzo e, per diversi meriti sul campo, fu proposto per la medaglia d'argento al valor militare nel 1917, ma essendo stato segnalato come simpatizzante socialista su posizioni neutrali, l'onorificenza gli fu conferita solo nel 1985. Nel primo dopoguerra aderì al Partito Socialista Unitario di Filippo Turati e si distinse per la sua energica opposizione al fascismo. Perseguitato per il suo impegno politico contro la dittatura di Mussolini, nel 1925 fu condannato a otto mesi di carcere per aver redatto un opuscolo antifascista. Fu nuovamente condannato nel 1927 per aver favorito l'espatrio di Filippo Turati in Francia, dove lo seguì in esilio per evitare l'assegnazione per cinque anni al confino. Continuò la sua attività antifascista anche all'estero e per questo, dopo essere rientrato sotto falso nome in Italia nel 1929, fu arrestato e condannato dal Tribunale speciale per la difesa dello Stato prima alla reclusione e successivamente al confino.

È stato governatore della Banca d'Italia dal 1979 al 1993, presidente del Consiglio dei ministri (1993-1994), ministro del tesoro e del bilancio e della Programmazione economica (1996-1997), quindi ministro del tesoro, del bilancio e della programmazione economica (1998-1999). Primo presidente del Consiglio e primo capo dello Stato non parlamentare nella storia della Repubblica, fu anche il secondo presidente della Repubblica eletto dopo essere stato governatore della Banca d'Italia, preceduto da Luigi Einaudi nel 1948. È stato anche governatore onorario della Banca d'Italia.

In precedenza era stato presidente della Camera nell'XI Legislatura (subentrando nel 1992 a Oscar Luigi Scalfaro, salito al Quirinale) e ministro dell'Interno nel governo Prodi I, nonché deputato pressoché stabilmente dal 1953 al 1996, europarlamentare dal 1989 al 1992 e poi di nuovo dal 1999 al 2004, e senatore a vita dal 2005 (nominato da Carlo Azeglio Ciampi) fino alla sua elezione alla prima carica della Repubblica.

Dal 1983 al 2008 è stato deputato, prima per la Democrazia Cristiana (di cui fu vicesegretario) e poi per il Partito Popolare Italiano, La Margherita e il Partito Democratico. Ha ricoperto la carica di ministro per i rapporti con il Parlamento (1987-1989), di ministro della pubblica istruzione (1989-1990), di vicepresidente del Consiglio (1998-1999), di ministro della difesa (1999-2001) e infine di giudice costituzionale (2011-2015).

Il 31 gennaio 2015 fu eletto al quarto scrutinio presidente della Repubblica con 665 voti, poco meno dei due terzi dell'assemblea elettiva. Giurò il successivo 3 febbraio, diventando il primo siciliano a ricoprire tale carica. È stato rieletto il 29 gennaio 2022, all'ottavo scrutinio, con 759 voti, diventando perciò il secondo Presidente della Repubblica, dopo Giorgio Napolitano, a essere riconfermato per un secondo mandato, oltreché il secondo più votato di sempre dopo Sandro Pertini.