Il museo trae il proprio nome dall’edificio che lo ospita, il Palazzo Donnaregina, che come tutta l’area in cui sorge deve la denominazione al Monastero di S. Maria Donnaregina, fondato dagli Svevi (XIII secolo) e poi ampliato e ricostruito nel 1325 dalla Regina Maria d’Ungheria, moglie di Carlo II d’Angiò. Dell’antico complesso conventuale rimangono oggi solo la chiesa omonima, che si affaccia su piazza Donnaregina, costruita in epoca barocca, e la chiesa trecentesca di Donnaregina “vecchia”, in stile gotico, che ha ospitato mostre ed eventi speciali organizzati dal Madre.

Risalente al XIX secolo, l’edificio è uno splendido esempio di stratificazione storica, tipica di tutto il centro antico di Napoli. 

Si è sempre trovata quindi in una zona molto vitale di Napoli, ed ha rappresentato un luogo di aggregazione anche artistica e culturale: è a Porta Capuana, ad esempio, che nacque ad inizio Novecento il cosiddetto Quartiere Latino, luogo di incontro di importanti artisti napoletani dell'epoca.

Oggi via San Gregorio Armeno è nota in tutto il mondo come il centro espositivo delle botteghe artigianali qui ubicate che ormai tutto l'anno realizzano statuine per i presepi, sia canoniche che originali (solitamente ogni anno gli artigiani più eccentrici realizzano statuine con fattezze di personaggi di stringente attualità che magari si sono distinti in positivo o in negativo durante l'anno).

Le esposizioni vere e proprie cominciano nel periodo attorno alle festività natalizie, solitamente dagli inizi di novembre al 6 gennaio.