Il Vespucci fu progettato insieme al gemello Cristoforo Colombo (sebbene di dimensioni leggermente diverse) nel1930 dall'ingegnere Francesco Rotundi, tenente colonnello del Genio navale e direttore dei Regi cantieri navali diCastellammare di Stabia, riprendendo i progetti del veliero Monarca, l'ammiraglia della Real Marina del Regno delle Due Sicilie, poi ribattezzato Re Galantuomo quando fu requisito dalla Marina sarda dopo la conquista delle Due Sicilie e la conseguente nascita del Regno d'Italia. La Real Marina delle Due Sicilie era all'avanguardia tra gli Stati italiani preunitari e le sue navi, assieme a quelle sardo-piemontesi (per meglio dire liguri) costituirono il primo nucleo della flotta militare italiana, come ben si osserva nel Museo navale di La Spezia. I progetti ricopiati erano dell'ingegnere navale napoletano Sabatelli ed erano custoditi a Castellammare di Stabia insieme alle tecnologie necessarie alla costruzione di questa tipologia di imbarcazione.

La nave-scuola fu varata il 22 febbraio 1931 a Castellammare di Stabia. Partì completamente allestita il 2 luglio alla volta di Genova dove, il 15 ottobre 1931, ricevette la bandiera di combattimento nelle mani del suo primo comandante, Augusto Radicati di Marmorito. Il suo compito fu quello di affiancare il Cristoforo Colombo nell'attività di addestramento, e venne inquadrata nella Divisione Navi Scuola insieme alla Colombo e ad un'altra nave minore, facendo varie crociere addestrative nel Mediterraneo e nell'Atlantico; al termine della seconda guerra mondiale, per l'effetto degli accordi internazionali, la Cristoforo Colombo dovette essere ceduta insieme ad altre unità all'URSS, quale risarcimento dei danni di guerra.

Dal 1946 al 1952 è stata l'unica nave scuola a vela della marina militare italiana fino all'entrata in servizio dell'Ebe, un brigantino goletta costruito nel 1921 ed acquistato dalla Marina Militare nel 1952. A partire dal 1955 è stata affiancata da un altro veliero acquistato dalla Francia e ribattezzato Palinuro. Attualmente l'Amerigo Vespucci è la più anziana nave della Marina Militare ancora in servizio.

Il motto della nave, ufficializzato nel 1978, è «Non chi comincia ma quel che persevera» ed esprime la sua vocazione alla formazione ed addestramento dei futuri ufficiali della Marina Militare. I precedenti motti sono stati: «Per la Patria e per il Re»; sostituito nel 1946 con «Saldi nella furia dei venti e degli eventi».

L'addestramento si svolge attraverso le campagne addestrative. Queste crociere d'istruzione, effettuate già 71 volte, avvengono con itinerari diversi; in particolare questa nave scuola si è recata in Nord Europa 37 volte, 20 in Mediterraneo, 4 in Atlantico Orientale, 7 in Nord America, 1 in Sud America e 1 circumnavigando il Globo.

Oltre all'addestramento in particolare nell'ultimo decennio, ha spesso avuto il compito di ambasciatore sul mare dell'arte, della cultura e dell'ingegneria italiana,^[3] presentandosi in molti dei più importanti porti del mondo in particolari occasioni come ad Auckland (Nuova Zelanda) nell'ottobre 2002 in occasione della 31ª edizione dell'America's Cup e più recentemente ad Atene nel 2004 per le Olimpiadi ed a Portsmouth nel 2005 per la commemorazione della battaglia di Trafalgar ove ha avuto un ruolo di primo piano.

È un veliero che mantiene vive le vecchie tradizioni. Le 26 vele sono ancora in tela olona, le cime sono tutte ancora di materiale vegetale, e tutte le manovre vengono rigorosamente eseguite a mano; ogni ordine a bordo viene impartito dal comandante, tramite il nostromo, con il fischietto; l'imbarco e lo sbarco di un ufficiale avviene con gli onori al barcarizzo (l'apertura del parapetto di una nave, attraverso la quale si accede al ponte dall'esterno, mediante una scala o una passerella) a seconda del grado dell'ospite.

Nel 2006, a 75 anni dall'entrata in servizio, ha ricevuto presso l'Arsenale militare marittimo della Spezia pesanti lavori di manutenzione con la sostituzione completa dell'albero di trinchetto per sopraggiunti limiti di usura, ricostruito fedelmente all'originale ricorrendo alle artigianali tecniche dell'epoca; la sostituzione di alcune lamiere a scafo richiodate da abili artigiani e la riconfigurazione del locale ausiliari con impianti di recente concezione.