• De naturaleza lipofílica, por lo que tienen una tendencia natural a acumularse en los entornos lipídicos del organismo.

• La eliminación de los compuestos lipófilos es mucho más problemática, por lo que su acumulación en el organismo puede llegar a desencadenar fenómenos de toxicidad. Los volátiles (eliminación mediante intercambio gaseoso en los pulmones) o los hidrosolubles (filtración renal).

  BIOTRANSFORMACIÓN:

• Conjunto de reacciones en las que se modifica la estructura química de los xenobióticos para aumentar su hidrosolubilidad y facilitar su eliminación.

• El hígado es el que realiza el proceso, le siguen en importancia al hígado: Intestino, pulmones, piel y riñón.

DETOXIFICACIÓN:

• El resultado final de la biotransformación de un xenobiótico es la formación de metabolitos que, por su menor lipofilicidad son más solubles en agua, más fácilmente eliminables por vía renal o biliar y, por lo general, menos tóxicos.

Los fármacos(xenobióticos) son susceptibles de ser metabolizados mediante las reacciones de biotransformación_,solo una pequeña parte alcanza el tejido/receptor/enzima diana mientras que la mayor parte sufre modificaciones (metabolizados) y luego la eliminación del organismo.

• Procesos catalizados por enzimas presentes en la fracción microsomal del homogenado celular.

FASE II: Metabolitos generados en la Fase I se unen covalentemente a moléculas endógenas de la célula tales como ácido glucorónico, glutation, sulfato y aminoácidos generando conjugados.

• Aumento de la hidrosolubilidad, disminución de su actividad farmacológica y/o toxicológica. Estas reacciones están catalizadas por enzimas presentes en la fracción citosólica celular.

REACCIONES DE FASE I

Catalizadas por enzimas presentes en el citosol y en el retículo endoplásmico. Las monooxigenasas, que utilizan oxígeno, son parte de estas reacciones.

• Familias principales de oxigenasas en el hígado: las dependientes de citocromo P450 (CYP) y las flavín monooxigenasas (FMO).

• Las monooxigenasas P450 son hemoproteínas que metabolizan muchos fármacos. En humanos, existen 16 familias y 29 subfamilias de genes CYP, de las cuales las familias 1, 2 y 3 son las más importantes en el metabolismo de fármacos.

• Citocromos: Enzimas que poseen una cierta permisividad en cuanto al substrato sobre el que actúan, de manera que sus especificidades se solapan asegurando que virtualmente cualquier xenobiótico sea metabolizado por ellos.

• Flavín-monooxigenasas: oxigenación de compuestos nitrogenados (con la formación de N-óxidos), organofosforados y organosulfurados.

REACCIONES DE FASE II

Facilitan la conjugación de los xenobióticos, o de los metabolitos generados en las reacciones de fase I, con moléculas endógenas tales como el ácido glucorónico, glutation, sulfato o aminoácidos.

• Conjugados con ácido glucorónico son formados por la enzima UDP-glucoronil transferasa.

• La enzima utiliza un éster uridíndifosfato del ácido glucorónico (UDPGA), como donador de ácido glucorónico y es capaz de formar O-, N- y S-glucoronatos.

• La conjugación con glutation está catalizada por la glutationtransferasa (GST), los conjugados con glutation son eliminados por la bilis, y en menor medida por la orina.

• Conjugación con sulfato (donador PAPS, fosfoadenosil-fosfosulfato), la conjugación con aminoácidos ( glicina, cisteína), y la N-acetilación catalizada por la NAT-2.

Detoxificación: modificaciones químicas y aumento de la solubilidad que conllevan a una disminución del potencial tóxico.

Bioactivación : Reacciones de oxidación en las que se pueden generar intermedios electrófilos reactivos; compuestos ávidos de electrones capaces de abstraerlos de otras biomoléculas, capaces de reaccionar con nucleófilos presentes en la célula y/o unirse covalentemente a macromoléculas.

También pueden generarse especies reactivas de oxígeno capaces de iniciar reacciones radicalarias en cadena de peroxidación de lípidos, todo ello con el resultado de daño celular.

• Enzimas que dejan escapar con relativa facilidad intermedios reactivos, generando anión superóxido (O2-1), peroxido (O2-2), e incluso radicales derivados del propio fármaco.

Los hepatocitos poseen mecanismos de defensa:

• Enzimas especializadas capaces de conjugar dichos intermedios (por ejemplo GST), moléculas reductoras (GSH) y mecanismos de reparación de ADN y proteínas.

• Subestructuras: Carbonilos α,ß insaturados, aldehídos, epóxidos, y algunos ésteres activos como son los conjugados con ácido glucorónico, o con sulfato.

• Proteínas, en primera instancia, y en menor medida los ácidos nucleicos, son las dianas celulares de la unión covalente de los fármacos.

Grado de formación de aductos covalentes fármaco-macromolécula depende:

• a) la proporción del fármaco transformado en metabolito reactivo;

• b) su vida media, y con ello su mayor o menor difusión desde su lugar de formación;

• c) la capacidad para reaccionar con grupos funcionales habitualmente presentes en las macromoléculas diana (proteínas). Grupos amino (ε-NH2 de lisina), grupos fenólicos (tirosina) e imidazol (histidina)

Localización subcelular de los aductos formados depende de:

• lugar de formación (enzimas implicadas en la bioactivación y su localización)

• mecanismo de generación

• naturaleza y reactividad intrínseca

  del intermedio reactivo formado

Cuando el metabolito reactivo generado posee una vida media más larga y una reactividad más moderada que le permite difundir del lugar de su formación, otras proteínas del citosol, e incluso de la membrana pueden verse involucradas.

Inmunidad :

• Solo aquellos tejidos/células que, por expresar una enzima de terminada, dan origen a un metabolito reactivo y aductos fármaco-proteína, pueden posteriormente ser objeto de ataque por el sistema inmune.

• Individuo sensibilizado: la formación de aductos en un de terminado tejido/célula desencadenará una respuesta de hipersensibilidad localizada.

Existencia de genes polimórficos: genes para los que existen distintas variantes que codifican por isoformas de la enzima con especificidades y eficacias metabólicas diferentes.

Isoformas CYP2C19, CYP2D6, y la N-acetil-transferasa (NAT) constituyen tres ejemplos clásicos de polimorfismo genético.

Variabilidad fenotípica: Diferencias en los niveles de expresión de genes normales. Las isoformas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A3, CYP3A4 y CYP3A5, muestran un mayor grado de variabilidad fenotípica en los seres humanos. A esa variabilidad fenotípica pueden contribuir factores fisiopatológicos, medioambientales, hábitos alimenticios y sociales, y los propios fármacos. Hormonas sexuales, estados de desnutrición y procesos inflamatorios, influyen sobre la expresión de los genes CYP.

• La administración repetida de ciertos compuestos es capaz de inducir la expresión de enzimas de biotransformación. Ej: fenobarbital y la rifampicina constituyen dos ejemplos clásicos de fármacos inductores de las enzimas de metabolismo.

Vías por las que un xenobiótico (fármaco) puede inducir los genes CYP.

• Todas ellas comparten un mismo principio: existen en la célula proteínas reguladoras de la expresión génica capaces de unirse a regiones del ADN: receptores nucleares.

• Los receptores nucleares que forman heterodímeros con otras proteínas reguladoras, suelen tener un ligando natural, unión que viene alterada por la presencia del xenobiótico. El resultado inmediato es la translocación al núcleo y culmina con la unión de dicho receptor a una secuencia de ADN situado junto al promotor de los genes CYP, con la consiguiente activación de la transcripción.

• El lugar donde se forman dichos aductos es determinante a una posterior respuesta alérgica.

• Los hepatocitos, pese a su notable capacidad de metabolismo, participan de manera muy esporádica en el desencadenamiento de respuestas alérgicas a fármacos.

• Otras células/tejidos (piel, pulmón) pueden generar aductos que resultan determinantes para la puesta en marcha de una respuesta alérgica.

• Ejemplo: Ssulfametoxazol, agente que causa reacciones cutáneas específicas de hipersensibilidad retardada, es metabolizado por queratinocitos de la piel los cuales, a través de la enzima NAT-1, dan lugar a intermedios reactivos derivados de la N-4-hidroxilamina.

Hipótesis de haptenos

Establece que por debajo de un cierto peso molecular, un compuesto debe unirse de forma covalente a proteínas endógenas para poder ser reconocido por el sistema inmune, tras lo que será procesada y presentada por células presentadoras de antígeno (APCs) a los linfocitos específicos.

• La variabilidad interindividual en la capacidad metabólica de biotransforma ción de fármacos puede contribuir a la generación anormal de metabolitos reactivos que a su vez formen un mayor número de aductos y/o induzcan daño en células ad yacentes favoreciendo que dichos aductos sean presentado en un entorno que favo rezca la activación y proliferación linfocitaria.