La bilirrubina no conjugada es un producto de desecho de la hemoglobina que se produce en el bazo y se transporta al hígado para su eliminación. En el hígado, la bilirrubina no conjugada se convierte en bilirrubina conjugada mediante la acción de la enzima bilirrubina UDP-glucuronosil transferasa (UGT1A1). La bilirrubina conjugada es soluble en agua y se excreta en la bilis y la orina.

Si hay un problema con la conjugación de la bilirrubina en el hígado, la bilirrubina no conjugada puede acumularse en la sangre. Esto se conoce como hiperbilirrubinemia no conjugada o indirecta. La hiperbilirrubinemia no conjugada puede ser causada por una variedad de factores, incluyendo:

- Deficiencia de la enzima UGT1A1, como en el síndrome de Gilbert o el síndrome de Crigler-Najjar

- Enfermedades hepáticas, como la hepatitis o la cirrosis

- Enfermedades hemolíticas, como la anemia hemolítica o la esferocitosis hereditaria

- Medicamentos que inhiben la conjugación de la bilirrubina, como algunos antibióticos y anticonvulsivos.

Los síntomas de la hiperbilirrubinemia no conjugada pueden incluir ictericia, fatiga, debilidad y dolor abdominal. El tratamiento depende de la causa subyacente y puede incluir cambios en la dieta, medicamentos y, en casos graves, transfusiones de sangre o terapia de fototerapia.

La hiperbilirrubinemia se refiere a una concentración elevada de bilirrubina en la sangre, que puede conducir a la ictericia, una afección en la que la piel y los ojos adquieren un tono amarillento. La bilirrubina es un pigmento amarillo producido cuando los glóbulos rojos viejos se descomponen en el hígado. Si el hígado no puede procesar la bilirrubina adecuadamente, puede acumularse en el cuerpo y causar hiperbilirrubinemia e ictericia.

La bilirrubina UDP-glucuronosil transferasa (UGT1A1) es una enzima que se encuentra en el hígado y es responsable de la conjugación de la bilirrubina, un producto de desecho de la hemoglobina, para que pueda ser eliminado del cuerpo. Los defectos en la UGT1A1 pueden llevar a una acumulación de bilirrubina en la sangre, lo que puede causar ictericia y otros problemas de salud.Uno de los defectos más comunes en la UGT1A1 es la deficiencia de glucuronidación de la bilirrubina, también conocida como síndrome de Gilbert. Esta condición es causada por una mutación en el gen UGT1A1 que reduce la actividad de la enzima. Las personas con síndrome de Gilbert pueden experimentar ictericia leve, fatiga y otros síntomas relacionados con la acumulación de bilirrubina.

La enfermedad de Gilbert, que es una condición genética que afecta a la capacidad del hígado para procesar la bilirrubina. Las personas con esta enfermedad tienen niveles elevados de bilirrubina en la sangre, lo que puede llevar a la ictericia de forma intermitente. 

El síndrome de Gilbert es una afección hereditaria común que afecta la capacidad del hígado para procesar la bilirrubina, un producto de desecho de la hemoglobina. El síndrome de Gilbert es causado por una mutación en el gen UGT1A1, que codifica la enzima bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa (UGT1A1). Esta mutación reduce la actividad de la enzima, lo que resulta en una acumulación de bilirrubina no conjugada en la sangre.

El tratamiento del síndrome de Gilbert generalmente no es necesario, ya que la afección no causa daño hepático ni otros problemas de salud graves. 

Considerada la ictericia más grave, por tener más de 20 mg/dL de bilirrubina en suero acompañado de daño cerebral.Se caracteriza por mostrar ausencia total de actividad UDP-glucoronosiltransferasa hepatica.La fototerapia reduce algo los niveles de bilirrubina en plasma,pero el fenobarbital no aporta beneficio.Es mortal en los primeros 15 meses de vida.

A diferencia del síndrome tipo uno esta condición es más benigna,ya que se conserva algo de la actividad de la UDP-glucuronosiltransferasa hepática.La bilirrubina en plasma no excede los 20 mg/dL y los pacientes responde al fenobarbital.

La hiperbilirrubinemia no conjugada es resultado de una disfunción hepática inducida por toxinas,a su vez esta puede ser desencadenada por el cloroformo,arsfenaminas,tetracloruro de carbono,acetaminofén,virus de hepatitis,cirrosis o envenenamiento por hongo tipo Amanita.Estos hacen daño a las células que están en el parénquima hepático que hace difícil la conjunción de la bilirrubina.

9.3.La obstruccion en el arbol biliar es la causa más común de hiperbilirrubinemia conjugada
La hiperbilirrubinemia conjugada suele darse por la obstrucción de conductos biliares hepáticos o comunes,causados por cálculos biliares o cáncer de la cabeza del páncreas.El diglucurónido de bilirrubina que no se logra excretar regugirta en la venas y linfaticos hepaticos,la bilirrubina conjugada aparece en sangre,en orina(Ictericia Colurica) y las heces se tornan de color palido.La Ictericia colestasica incluye casos de ictericia obstructiva extrahepatica y los de hiperbillirrubinemia conjugada,resultado de microobstrucciones de conductillos biliares por hepatocitos dañados,como ocurre en una hepatitis infecciosa.

Considerado un trastorno autosómico recesivo benigno,consiste en una hiperbilirrubinemia conjugada en la infancia o el el transcurso de la vida adulta,es causada por un gen mutado que se encarga de codificar la proteína que secreta la bilirrubina conjugada en la bilis.

Si los niveles de bilirrubina en sangre es alta en plasma,una parte puede unirse covalente a la albúmina.Esa parte se denomina δ-bilirrubina tiene una vida media en plasma más que la bilirrubina conjugada normal,y permanece elevada durante la recuperación de la ictericia obstructiva.Por ende,algunos pacientes tienen ictericia aun cuando los niveles de bilirrubina conjugada circulante es normal.

a)Obstrucción completa del conducto biliar
La bilirrubina no tiene acceso al intestino para convertirse en urobilinógeno,por tanto este no se halla en orina.Cuando no hay bilirrubina conjugada sin urobilinógeno en orina indica ictericia obstructiva intra o poshepática.

b)Ictericia secundaria a la hemólisis
El aumento de la producción de bilirrubina conduce a una mayor producción de urobilinógeno,y aparece en la orina a grandes cantidades.Generalmente,en la ictericia hemolítica ,no hay presencia de bilirrubina en orina,y al combinarse urobilinógeno elevado y la ausencia de bilirrubina,sugiere ictericia hemolitica.La incidencia de destruccion de sangre aumenta el urobilinógeno en la orina.

Estas se clasifican en agudas y cutáneas dependiendo de sus características. Para diagnosticar un tipo específico de porfiria se considera la historia clínica y familiar, además de un examen físico y pruebas de laboratorio.

Medicamentos (barbitúricos y griseofulvina) producen citocromo P450. Pacientes con porfiria pueden precipitar una crisis al reducir los niveles de hem. La depresión compensadora de la síntesis ALAS1 produce niveles elevados de precursores de hem potencialmente dañinos.

El tratamiento es esencialmente sintomático, como evitar medicamentos productores de citocromo P450 y la ingestión de grandes cantidades de carbohidratos, la administración de hematina para reprimir la síntesis de ALAS1 (Reduce producción de hem dañinos). Pacientes con fotosensibilidad se benefician de filtros solares y la administración de β-caroteno (disminuye producción de radicales libres y fotosensibilidad).

La síntesis de hem oxigenasa es inducible por sustrato, y el hem también sirve como sustrato y como cofactor para la reacción. El hierro del hem que llega a hemooxigenasa generalmente se ha oxidado a su forma férrica (hemina). La conversión de una molécula de hem-Fe3+ a biliverdina, monóxido de carbono y Fe3+ consume tres moléculas de O2, más siete electrones proporcionados por NADH y NADPH-citocromo P450 reductasa:

Fe3+-hem + 3O2 + 7e– → biliverdina + CO + Fe3+

 

A pesar de su alta afinidad por el hem-Fe2 +, el monóxido de carbono producido no inhibe severamente la hemoxigenasa. Los seres humanos, la biliverdina reductasa reduce el puente central de metileno de la biliverdina a un grupo metilo, produciendo la bilirrubina de pigmento amarillo (figura 31-11):

Biliverdina + NADPH + H+ → bilirrubina + NADP+

Dado que 1 g de hemoglobina rinde para aproximadamente 35 mg de bilirrubina, los humanos adultos forman de 250 a 350 mg de bilirrubina por día. Esto se deriva principalmente de la hemoglobina y también de la eritropoyesis ineficaz y del catabolismo de otras proteínas hem. 

La conversión del hem en bilirrubina por las células reticuloendoteliales puede observarse a simple vista cuando el color púrpura del hem de un hematoma se convierte lentamente en el pigmento amarillo de la bilirrubina.

La albúmina parece tener sitios de alta afinidad y baja afinidad para la bilirrubina. El sitio de alta afinidad puede unir aproximadamente 25 mg de bilirrubina en 100 mL de plasma. La bilirrubina más débilmente ligada puede separarse fácilmente y difundirse en los tejidos.

El catabolismo hepático de la bilirrubina tiene lugar en tres etapas: 

La bilirrubina se elimina de la albúmina y se absorbe en la superficie sinusoidal de los hepatocitos mediante un sistema de transporte facilitado, saturable y de gran capacidad. La absorción neta de bilirrubina depende de su eliminación por el metabolismo posterior. Una vez internalizada, la bilirrubina se une a proteínas citosólicas como la glutatión S-transferasa, antes conocida como ligandina, para evitar que la bilirrubina vuelva a entrar en el torrente sanguíneo.

La bilirrubina es no polar y persistirá en las células si no se convirtiese a una forma más soluble en agua. La bilirrubina se convierte en una molécula más polar por su conjugación con el ácido glucurónico (figura 31-12). Una UDP-glucuronosiltransferasa específica de bilirrubina del retículo endoplasmático cataliza la transferencia por etapas de dos residuos glucosilo del UDP-glucuronato a la bilirrubina: 

Bilirrubina + UDP-glucuronato → bilirrubina monoglucuronida + UDP 

Monoglucurónido de bilirrubina + UDP-glucuronato → diglucurónido de bilirrubina + UDP

La secreción de bilirrubina conjugada en la bilis se produce por un mecanismo de transporte activo, que probablemente limita la velocidad de todo el proceso del metabolismo de la bilirrubina hepática. La proteína involucrada es un transportador de aniones orgánicos multiespecíficos (MOAT, a multiespecific organic anion transporter) ubicado en la membrana plasmática de los canalículos biliares. MOAT transporta una cantidad de aniones orgánicos. El transporte hepático de bilirrubina conjugada a la bilis es inducible por los mismos fármacos que pueden inducir la conjugación de la bilirrubina. La mayor parte de la bilirrubina excretada en la bilis de los mamíferos es diglucurónido de bilirrubina. La actividad de la UDP-glucuronosiltransferasa de la bilirrubina puede ser inducida por varios fármacos, incluido el fenobarbital. La figura 31-13 resume los tres principales procesos implicados en la transferencia de bilirrubina de la sangre a la bilis. 

Cuando la bilirrubina conjugada alcanza el íleon terminal y el intestino grueso, las fracciones de glucuronosilo se eliminan mediante β-glucuronidasas bacterianas específicas. La reducción subsiguiente por la microbiota fecal forma un grupo de tetrapirroles incoloros llamados urobilinógenos. Pequeñas porciones de urobilinógenos son reabsorbidas en el íleon terminal y el intestino grueso y, posteriormente, reexcretadas a través del ciclo del urobilinógeno enterohepático. La mayoría de los urobilinógenos incoloros formados en el colon se oxidan en urobilinas coloreadas y se excretan en las heces. El oscurecimiento fecal por (tras) exposición al aire es resultado de la oxidación de urobilinógenos residuales a urobilinas.

Para la cuantificación de la bilirrubina se emplea un método colorimétrico basado en el color rojo-púrpura que se forma cuando la bilirrubina reacciona con el ácido sulfúrico diazotado. Una prueba realizada en ausencia de metanol agregado mide la “bilirrubina directa”, que es glucurónido de bilirrubina. Un análisis realizado en presencia de metanol agregado mide la bilirrubina total. La diferencia entre la bilirrubina total y la bilirrubina directa se conoce como “bilirrubina indirecta” y es bilirrubina no conjugada

Características de los trastornos genéticos del metabolismo del hem y metabolismo de la biosíntesis 

de la urea: 

1: pueden aparecer signos y síntomas clínicos similares o idénticas a partir de diferentes mutaciones en los genes 

2: la terapia racional requiere una comprensión de la bioquímica de las reacciones catalizadas por enzimas tanto en individuos normales como en personas con discapacidad .

3: Identificación de los productos intermedios y secundarios para las pruebas de detección metabólica.

4: Diagnóstico de análisis cuantitativo.

5: La comparación de la secuencia de DNA del gen que codifica una enzima mutante.

Los signos y síntomas de una porfiria son el resultado de una deficiencia de productos intermedios 

más allá del bloqueo enzimático o de la acumulación de metabolitos antes del bloqueo.

Se heredan en modo recesivo, es el uroporfirinógeno III sintasa.

la enzima defectuosa es la porfiria intermitente aguda es la droximetilbilano sintasa y el porfobilinógeno se acumulan en los tejidos y fluidos corporales

Los bloqueos posteriores en la vía dan como resultado la acumulación de porfirinogenos en la piel y en los tejidos y  los productos de su oxidación derivados de la porfirina causan la fotosensibilidad.a la luz visible de aproximadamente 400 nm de longitud de onda. 

La biosíntesis de hemo comienza con la condensación de succinil-CoA y glicina en una reacción dependiente del fosfato piridoxal. Esta reacción es catalizada por la enzima ô-aminolevulinato sintasa mitocondrial (ALA sintasa, EC 2.3.1.37), y resulta en la formación de o-aminolevulinato y liberación de CoA-SH y CO2.

(1) Succinil-Co^ + glicina -› o-aminolevulinato

COA-SH + COz

En los seres humanos, se expresan dos isoenzimas de la enzima ô-aminolevulinato sintasa (ALA sintasa). La ALAS1 está presente en todo el cuerpo, mientras que la ALAS2 solo se expresa en las células precursoras de los eritrocitos. La formación de o-aminolevulinato es un paso limitante en la velocidad de la síntesis de porfirina en el hígado de los mamíferos.

La ALA sintasa cataliza la secuencia de reacciones que conducen a la formación de porfirinas en el hígado. El o-aminolevulinato se sintetiza en las mitocondrias y luego se convierte en porfobilinógeno (PBG) en el citosol. La enzima ALA deshidratasa, sensible a la inhibición por plomo, condensa dos moléculas de ALA para formar dos moléculas de agua y una de PBG.

Cuatro moléculas de PBG se condensan para formar un tetrapirrol lineal llamado hidroximetilbilano (HMB), que luego se cicliza espontáneamente para formar uroporfirinógeno I o uroporfirinógeno III. En circunstancias normales, se forma predominantemente uroporfirinógeno III, pero en ciertas porfirias hay una excesiva formación de los isómeros tipo I de uroporfirinógenos.

Tanto el uroporfirinógeno I como el uroporfirinógeno III son incoloros, ya que los anillos pirrol están conectados por puentes de metileno que no forman un sistema de anillos conjugados. Sin embargo, los porfirinógenos se oxidan fácilmente a sus porfirinas coloreadas respectivas, un proceso catalizado por la luz y las porfirinas ya formadas.

El uroporfirinógeno III se convierte en coproporfirinógeno III mediante la descarboxilación de los grupos acetato, que son reemplazados por grupos metilo. La uroporfirinógeno descarboxilasa cataliza esta reacción y también puede convertir el uroporfirinógeno I en coproporfirinógeno I.

El coproporfirinógeno III ingresa a las mitocondrias, donde es convertido en protoporfirinógeno III y luego en protoporfirina III. Estas conversiones involucran varias etapas y son catalizadas por enzimas mitocondriales, como la coproporfirinógeno oxidasa y la protoporfirinógeno oxidasa. La conversión de coproporfirinógeno en protoporfirina requiere oxígeno molecular.

En resumen, la biosíntesis de porfirina involucra la acción de la ALA sintasa, la ALA deshidratasa, la uroporfirinógeno sintasa, la uroporfirinógeno descarboxilasa, la coproporfirinógeno oxidasa y la protoporfirinógeno oxidasa. Estas enzimas catalizan una serie de reacciones que conducen a la formación de porfirinas.

El paso final en la síntesis del hem consta de la incorporación de hierro ferroso hacia protoporfirina en una reacción catalizada por la ferroquelatasa (hem sintasa), otra enzima mitocondrial (figura 31-4). 

Las últimas tres enzimas en la vía y la ALA sintasa están localizadas en la mitocondria, mientras que las otras enzimas son citosólicas. 

El hem se biosintetiza en casi todas las células de mamíferos, con la excepción de los eritrocitos maduros, que carecen de mitocondrias. Con todo, alrededor de 85% del hem se sintetiza en células precursoras eritroides en la médula ósea y la mayor parte del resto en hepatocitos. 

Estos porfirinógenos descritos son incoloros; contienen seis átomos de hidrógeno adicionales en comparación con las porfirinas coloreadas correspondientes. 

Estas porfirinas reducidas (los porfirinógenos) y no las porfirinas correspondientes son los intermediarios reales en la biosíntesis de la protoporfirina y del hem. 

La aLa sintasa es la enzima reguladora clave en la biosíntesis hepática de hem 

La ALA sintasa se encuentra en formas tanto hepática (ALAS1) como eritroide (ALAS2). La reacción limitante en la síntesis del hem en el hígado es catalizada por ALAS1 (figura 31-5), una enzima reguladora. 

Parece ser que el hem, quizá al actuar mediante una molécula aporrepresora, actúa como un regulador negativo de la síntesis de ALAS1. Este mecanismo de represióndesrepresión se describe en la figura 31-9. En circunstancias normales, el índice de recambio de ALAS1 en hígado de rata es rápido (vida media de aproximadamente 1 h), característica común de una enzima que cataliza una reacción limitante. El hem también afecta la traducción de la enzima y su transferencia desde el citosol hacia la mitocondria. 

Muchos fármacos administrados en humanos, pueden aumentar notablemente la síntesis de ALAS1. Estos medicamentos se metabolizan en el hígado a través del sistema del citocromo P450, una hemoproteína específica. Durante el metabolismo de estos fármacos, el consumo de hem por parte del citocromo P450 aumenta significativamente, lo que a su vez reduce la concentración intracelular de hem.

Esta disminución provoca una desrepresión de ALAS1, lo que resulta en un incremento correspondiente en la síntesis de hem para satisfacer las necesidades celulares.

Varios factores, como la administración de glucosa o hematina (una forma oxidada de hem), pueden influir en la desrepresión de ALAS1 mediada por fármacos en el hígado.

La regulación de la forma eritroide de ALA sintasa (ALAS2) difiere de la regulación de ALAS1. Por ejemplo, ALAS2 no se induce por fármacos que afectan a ALAS1, y el hem no ejerce retroalimentación reguladora sobre ella.

Estos mecanismos de regulación son de particular importancia en el contexto de las porfirias, las cuales se discuten con más detalle más adelante.

Las coproporfirinas y las uroporfirinas despiertan interés clínico porque se excretan en cantidades aumentadas en las porfirias. Estos compuestos, cuando están presentes en orina o heces, pueden separarse uno de otro por medio de extracción con mezclas solventes apropiadas. A continuación es posible identificarlos y cuantificarlos con métodos espectrofotométricos.

Varias cadenas laterales pueden reemplazar los 8 átomos de hidrógeno numerados de los anillos de pirrol.

pueden formar complejos con iones metálicos;Porfirinas de hierro; como el hemo de la hemoglobina.

Clorofila de porfirina que contiene magnesio.Los hem son tetrapirroles, los predominantes son hem b y hem c, los grupos vinilo se reemplazan por enlaces tioéster covalentes a una apoproteina, típicamente a través de residuos de cisteinil.A diferencia del hem b, el hem c no se disocia fácilmente de su apoproteína.