Con el correr de las décadas, el intercambio comercial que se hacía justamente por la Frontera Sur, incitó aún más al saqueo, lo que para 1680 era todo una cadena de robos, apoderamientos de cautivas y asesinatos.

Para 1726 comenzaron a verse malones aucas, y se generó a partir de entonces una lucha a muerte en toda esta región ocupada por naciones indígenas. Durante décadas la frontera fue atacada hasta que, finalmente, los pampas fueron vencidos. 

Entre tanto, la familia Cabrera había seguido manteniendo la prosperidad de “las tierras del río Cuarto” hasta 1727, cuando la pésima administración, la división de propiedades entre los sucesivos herederos y el acoso indígena, determinaron que por vencimientos hipotecarios, las tierras pasaran a propiedad del monasterio de Santa Catalina de la Ciudad de Córdoba.

Como el enorme territorio no tenía una estructura formal, las monjas fueron arredrando las tierras a numerosas familias extranjeras; y ya en 1751 estaban en condiciones de vender y operar a doscientos pesos la lengua.

Rafael de Sobre Monte (gobernador de la provincia de Córdoba del Tucumán) va a ser quién decide probar nuevos remedios para el viejo problema de la Frontera Sur. Llega allí en 1786 y mantuvo reuniones con los vecinos propietarios radicados en las chacras próximas sobre el beneficio que produciría la fundación de un pueblo que reuniera a los habitantes de la frontera. Finalmente, en la propiedad del vecino Alberto Soria, se firma el “auto de fundación”, que es el que acredita que la ciudad de Río Cuarto fue fundada el 11 de noviembre de 1786, un día sábado. El pueblo de tan solo 9 manzanas fue denominado “La Concepción” y su construcción fue encomendada al propio Don Alberto Soria, a quién también se le otorgó el título de alcalde comisionado.    
El 20 de febrero de 1794 regresa el gobernador Sobre Monte y, al ver el avance que había cobrado la población, reúne a los propietarios y logra que accedan a hacer una renuncia voluntaria del derecho de propiedad que cada uno tenía, para que sobre estas tierras que pasarían al poder del estado se diagramara una Villa y se repartieran los lotes y terrenos para chacras a quienes quisieran allí establecer sus hogares. La denominación habitual dispuesta por costumbre de los vecinos para la región fue la de “Villa de Concepción de Río Cuarto”, como consta en los documentos. 
Tras 1829, la ciudad de Río Cuarto fue uno de los teatros de lucha entre los federales y unitarios. Tal lucha posibilitó que arreciaran los malones aborígenes y el lugar quedara casi despoblado de gente criolla. 
 A partir de 1880 se inicia el poblamiento masivo con inmigrantes procedentes principalmente de Italia y España que se establecieron como chacareros, y desde entonces se fue produciendo un desarrollo urbano y social hasta conformar la actual Ciudad Río Cuarto.

Suárez de Figueroa fue el primero en tomar anotaciones respecto a las poblaciones indígenas que habitaban en las tierras del río, posibilitando de este modo que la acción conquistadora y colonizadora se concretara.

La inclusión de los hombres blancos en estas regiones hizo cambiar la situación y costumbres de los indígenas. Algunos fueron víctimas de enfermedades para las que no tenían defensa. La gran mayoría fueron esclavos y destinados a realizar trabajos para los que no estaban preparados. Los que quedaron lejos de los cristianos pudieron conservar sus costumbres, pero poco a poco fueron despojados de sus tierras, por lo que vagaban como parias por donde antes habían gozado de una libertad ilimitada. Otros fueron asimilando las costumbres de los blancos, y dieron lugar a un nuevo grupo social: el mestizo (unión del español con el indígena). Pero fueron varios los indígenas que, en desacuerdo con el trato que se les dispensaba y por no compartir un modelo de vida distinto al de sus antepasados, se internaron en el desierto y se dedicaron al saqueo.